El microbioma intestinal cambia la p53 mutante de supresora de tumores a oncogénica

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Investigación del microbioma

Sus antecedentes:

• Las mutaciones somáticas en p53 son frecuentes en el cáncer, a menudo promoviendo el crecimiento tumoral.
• Los cánceres intestinales impulsados por WNT son comunes y pueden ser influenciados por el estado de p53.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos de las mutaciones de ganancia de función en puntos calientes en Trp53 (ratón p53) en modelos de cáncer intestinal impulsados por WNT.
• Comprender las funciones contrastantes de la mutante p53 en diferentes segmentos intestinales y su interacción con el microbioma intestinal.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón de cáncer intestinal impulsado por WNT (deleción de Csnk1a1 o mutación ApcMin).
• Analizó los efectos de las mutaciones de ganancia de función de Trp53 en diferentes regiones intestinales y en organoides tumorales.
• Investigó el papel del microbioma intestinal y sus metabolitos, específicamente el ácido gálico, en la función mutante de p53.

Principales resultados:

• El mutante p53 exhibió efectos dependientes del contexto: oncogénico en el intestino distal pero supresor de tumores en el intestino proximal y en los organoides.
• La supresión tumoral por la p53 mutante implicó la interrupción de la señalización de la vía WNT al prevenir la unión a la TCF4-cromatina.
• El efecto supresor del tumor fue abolido por el microbioma intestinal, y el ácido gálico imitó esta inversión mediada por el microbioma.

Conclusiones:

• Las mutaciones p53 de ganancia de función muestran una plasticidad funcional significativa, actuando como supresores de tumores en microambientes específicos.
• El microbioma intestinal, a través de metabolitos como el ácido gálico, puede anular la función supresora del tumor del mutante p53, promoviendo la reactivación de la vía WNT y la tumorigénesis.
• Esto pone de relieve el papel crítico del microambiente en la modulación de los resultados de la mutación del cáncer.