La cromatina abierta específica del alelo en las neuronas iPSC humanas aclara las variantes funcionales de la...

Área de la Ciencia:

• Neurogenética
• La epigenómica
• Neurociencia del desarrollo

Sus antecedentes:

• La mayoría de los factores de riesgo genéticos para los trastornos neuropsiquiátricos se encuentran en el ADN no codificante, lo que hace que su impacto funcional no esté claro.
• Los elementos reguladores del ADN, como los potenciadores, a menudo se encuentran en regiones abiertas de cromatina.
• Los cambios en la accesibilidad de la cromatina durante el desarrollo neurológico pueden estar influenciados por las variantes de riesgo de enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Investigar si las variantes de riesgo de enfermedad neuropsiquiátrica afectan la accesibilidad de la cromatina durante el desarrollo neurológico humano.
• Identificar los mecanismos funcionales de las variantes de riesgo no codificantes utilizando cromatina abierta específica del alelo (ASoC) en las neuronas derivadas de iPSC.

Principales métodos:

• Utilizó neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) para modelar el desarrollo temprano del cerebro.
• Se identificaron miles de variantes genéticas que muestran cromatina abierta específica del alelo (ASoC) en estos modelos neuronales.
• Analizó la relación entre las ASoC, la unión al factor de transcripción, los potenciadores de genes y los contactos de cromatina.

Principales resultados:

• Descubrió miles de ASoC neuronales, lo que indica la accesibilidad diferencial de la cromatina.
• Se encontró que las ASoC están influenciadas por la unión del factor de transcripción y se enriquecen en potenciadores de genes cerebrales y loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL).
• Se ha demostrado que las ASoCs vinculan genes distales a través de contactos de cromatina y se enriquecen para las variantes de riesgo de trastornos neuropsiquiátricos, incluidas las variantes de riesgo de esquizofrenia funcional.

Conclusiones:

• La cromatina abierta específica del alelo (ASoC) representa un mecanismo funcional clave para las variantes de riesgo de enfermedad neuropsiquiátrica no codificadas.
• Este enfoque proporciona un marco poderoso para identificar variantes causales y genes implicados en trastornos cerebrales.
• Comprender ASoC en el desarrollo neurológico es crucial para descifrar la arquitectura genética de las afecciones neuropsiquiátricas.