La ingeniería humana ACE2 para optimizar la unión a la proteína del pico del coronavirus SARS 2

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología estructural
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) utiliza su proteína de pico (S) para unirse a la enzima de conversión de angiotensina 2 (ACE2) en las células huésped, iniciando la entrada del virus.
• El ACE2 soluble ha sido explorado como un señuelo terapéutico para neutralizar la infección por SARS-CoV-2 mediante el secuestro del virus.
• Comprender la interacción de la proteína ACE2-S es crucial para desarrollar estrategias antivirales efectivas.

Objetivo del estudio:

• Para identificar las mutaciones en ACE2 que mejoran la unión a la proteína del pico (S) del SARS-CoV-2.
• Para diseñar receptores ACE2 de alta afinidad para posibles aplicaciones terapéuticas.
• Evaluar la capacidad de neutralización y las características de las variantes de ACE2 diseñadas.

Principales métodos:

• Se empleó la mutagénesis profunda para sondear sistemáticamente las mutaciones en toda la proteína ACE2.
• Análisis de los efectos mutacionales en la afinidad de unión a la proteína ACE2-S.
• Ingeniería y caracterización de las variantes diméricas estables de ACE2.
• Pruebas de neutralización in vitro contra el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV-1.

Principales resultados:

• Se identificaron mutaciones que aumentan la unión de ACE2 a la proteína S en toda la superficie de interacción, incluido el motivo de glicosilación N90 y los sitios enterrados.
• Las variantes modificadas de ACE2 lograron afinidades de unión comparables a los anticuerpos monoclonales.
• Una variante dimérica ACE2 estable demostró una potente neutralización in vitro del SARS-CoV-2 y el SARS-CoV-1.
• El receptor modificado retuvo la actividad catalítica y la similitud estructural con el ACE2 nativo, lo que potencialmente minimiza el escape viral.

Conclusiones:

• El paisaje mutacional de ACE2 proporciona una comprensión detallada de su interacción con la proteína S del SARS-CoV-2.
• Los receptores de señuelo ACE2 de alta afinidad pueden ser diseñados, rivalizando con las terapias basadas en anticuerpos.
• Las variantes de ACE2 diseñadas representan una estrategia terapéutica prometedora para neutralizar el SARS-CoV-2 y potencialmente otros coronavirus.