El compromiso dicotómico de la actividad HDAC3 rige las respuestas inflamatorias

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• La epigenética

Sus antecedentes:

• Las histonas desacetilasas (HDAC) son modificadores cruciales de la cromatina que regulan la transcripción génica.
• HDAC3 requiere exclusivamente corepresores de receptores nucleares (NCoR1/2) para su actividad catalítica.
• El mecanismo por el cual la pérdida global de HDAC3 reprime la transcripción sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar las funciones no canónicas de HDAC3 en la activación de los macrófagos.
• Investigar las funciones dicotómicas de HDAC3 como activador y represor de la transcripción.
• Determinar el papel de la actividad catalítica de HDAC3 en la inmunidad innata.

Principales métodos:

• La activación de los macrófagos mediante el uso de lipopolisacáridos.
• Inmunoprecipitación de la cromatina para identificar los sitios ligados al HDAC3.
• Análisis de cambios en la expresión génica en ratones de tipo salvaje y con deficiencia de HDAC3.
• Evaluación de la supervivencia de los ratones tras el desafío con lipopolisacáridos.

Principales resultados:

• El HDAC3 se recluta para activar los sitios ligados al factor de transcripción 2 (ATF2) independientemente de NCoR1/ 2 durante la activación de los macrófagos, activando los genes inflamatorios a través de un mecanismo no canónico.
• La actividad de la deacetilasa de HDAC3 se activa en los sitios unidos a ATF3 para suprimir la señalización del receptor tipo Toll.
• La pérdida de HDAC3 protege a los ratones de la exposición letal al lipopolisacárido, independientemente de su actividad catalítica.

Conclusiones:

• HDAC3 funciona como un regulador transcripcional dicotómico, actuando como activador y represor.
• HDAC3 posee una función crítica independiente de la desacetilasa vital para las respuestas inmunes innatas.
• Dirigirse a las funciones no canónicas de HDAC3 puede ofrecer estrategias terapéuticas para enfermedades inflamatorias.