La modulación TREM2 remodela el paisaje mieloide del tumor mejorando la inmunoterapia anti-PD-1

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• La inmunoterapia de punto de control es un tratamiento prometedor para el cáncer, pero su eficacia a menudo está limitada por las células mieloides inmunosupresoras dentro del microambiente tumoral.
• TREM2 (receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2) es un receptor mieloide crucial para la función microglial en el cerebro y también se encuentra en los macrófagos que se infiltran en el tumor.
• Comprender el papel de TREM2 en el cáncer es esencial para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de TREM2 en el crecimiento tumoral y su impacto en la respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1.
• Determinar si el objetivo TREM2 puede superar la inmunosupresión mediada por mieloides en el cáncer.
• Explorar el potencial de TREM2 como objetivo terapéutico para aumentar la inmunoterapia contra el cáncer.

Principales métodos:

• Se utilizaron ratones Trem2 knockout (Trem2-/-) para evaluar la resistencia del tumor y la respuesta a la inmunoterapia.
• Administración de anticuerpos monoclonales anti-TREM2 (mAb) en combinación con el tratamiento anti-PD-1.
• Se empleó secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) para analizar las poblaciones de células mieloides que se infiltran en el tumor.
• Se ha examinado la expresión de TREM2 en tejidos cancerosos humanos.

Principales resultados:

• Los ratones Trem2-/- mostraron una mayor resistencia a varios tipos de cáncer y una mayor respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1 en comparación con los ratones de tipo salvaje.
• El tratamiento combinado con anti-TREM2 mAb y anti-PD-1 frenó significativamente el crecimiento tumoral y promovió la regresión tumoral.
• scRNA-seq reveló que la deleción o bloqueo de TREM2 condujo a una reducción de los macrófagos inmunosupresores MRC1+ y CX3CR1+.
• Esto fue acompañado por una expansión de los subconjuntos mieloides inmunostimulantes, fomentando una mejor respuesta de las células T.
• La expresión de TREM2 en los macrófagos tumorales de más de 200 casos de cáncer humano se correlacionó inversamente con la supervivencia del paciente en dos tipos de cáncer.

Conclusiones:

• TREM2 juega un papel crítico en la promoción del crecimiento tumoral y la evasión inmune mediante el apoyo a las poblaciones de células mieloides inmunosupresoras.
• Dirigirse a TREM2, ya sea genéticamente o farmacológicamente, puede reprogramar el infiltrado mieloide del tumor.
• El bloqueo de TREM2 en combinación con inhibidores de punto de control como anti-PD-1 representa una estrategia prometedora para mejorar la inmunidad antitumoral y mejorar los resultados del paciente en el tratamiento del cáncer.