C9orf72 en las células mieloides suprime la inflamación inducida por STING

Área de la Ciencia:

• Neuroinmunología
• La genética de la neurodegeneración
• La inmunidad innata

Sus antecedentes:

• La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT) comparten orígenes genéticos, siendo las expansiones repetidas de C9orf72 la causa más común de las formas familiares (ELA-C9 / DFT).
• Los trastornos autoinmunes se observan con frecuencia en pacientes con ELA y FTD, pero los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros.
• Los niveles reducidos de proteína C9orf72 en C9-ALS/FTD están relacionados con la acumulación de ARN y dipeptidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de C9orf72 en las células mieloides en relación con la desregulación inmune en la ELA-C9.
• Explorar la implicación de la vía STING-interferón en la patogénesis de la ELA C9-FTD.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para el C9-ALS/FTD.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón nocaut C9orf72 (C9orf72-/-) y ratones con deficiencia parcial de C9orf72.
• Se analizó la activación de las células inmunes, particularmente las células dendríticas y las células mieloides, centrándose en las respuestas al interferón de tipo I.
• Investigó la vía STING (estimulador de genes de interferón), incluida la degradación de STING y su papel en la inflamación.
• Las muestras examinadas derivadas de pacientes (macrófagos, sangre, tejido cerebral) de individuos con ELA/ETC C9 y ELA/ETC esporádicos.
• Se probó la eficacia de los inhibidores de STING en modelos preclínicos y células derivadas de pacientes.

Principales resultados:

• La pérdida de C9orf72 en las células mieloides por sí sola recapituló los fenotipos inflamatorios observados en ratones con knockout completo.
• Las células mieloides C9orf72- / exhibieron respuestas elevadas al interferón de tipo I, particularmente hipersensibilidad a los activadores de STING.
• Se identificó una alteración de la degradación autosómica de STING en las células mieloides C9orf72-/-.
• El bloqueo de STING redujo la inflamación y la esplenomegalia en ratones C9orf72-/- y suprimió las señales elevadas de interferón de tipo I en muestras de pacientes con ELA-C9.
• Los ratones con deficiencia de C9orf72 mostraron una mayor susceptibilidad a la encefalitis autoinmune experimental.

Conclusiones:

• Los niveles reducidos de C9orf72 en pacientes con C9-ALS/FTD conducen a un inmunofenotipo alterado caracterizado por la inducción de interferón tipo I mediada por STING y la inflamación.
• La vía STING-interferón es un factor crítico de la neuroinflamación en la ELA C9-FTD.
• Dirigirse a la vía STING con inhibidores presenta una estrategia terapéutica prometedora para el C9-ALS/FTD.