La exploración mutacional profunda del dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2 revela restricciones en el pliegue...

Área de la Ciencia:

• Virología
• Inmunología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína del pico del SARS-CoV-2 es crucial para la entrada del virus a través de la unión al receptor ACE2.
• El RBD es un objetivo primario para neutralizar los anticuerpos e influye en el rango del huésped.
• Comprender los efectos de la mutación en la función de RBD es vital para el desarrollo terapéutico y de vacunas.

Objetivo del estudio:

• Evaluar experimentalmente el impacto de todas las posibles mutaciones de aminoácidos en el RBD del SARS-CoV-2 en la expresión de proteínas y la afinidad de unión al ACE2.
• Identificar las regiones dentro del RBD que son críticas para la función y los objetivos potenciales para las intervenciones.
• Investigar si se han seleccionado mutaciones que mejoran la unión a ACE2 durante la pandemia en curso.

Principales métodos:

• La mutagénesis sistemática del SARS-CoV-2 RBD.
• Medición experimental de los niveles de expresión de proteínas plegadas.
• Ensayos para cuantificar la afinidad de unión al receptor ACE2 humano.
• Análisis bioinformático y visualización interactiva de datos.

Principales resultados:

• La mayoría de las mutaciones de aminoácidos afectan negativamente la expresión de RBD y la unión a ACE2.
• Se identificaron como objetivos potencialmente vulnerables regiones específicas restringidas en la superficie de RBD.
• Se encontró que un subconjunto de mutaciones era bien tolerado o aumentaba la unión a ACE2, incluso en los residuos conservados en los coronavirus relacionados con el SARS.
• No se encontró evidencia para la selección de mutaciones que mejoran la afinidad ACE2 en los aislados pandémicos actuales de SARS-CoV-2.

Conclusiones:

• La mayoría de las mutaciones de RBD son perjudiciales, lo que sugiere vías evolutivas limitadas para la evasión inmune a través de la unión alterada a ACE2.
• Las regiones restringidas en el RBD presentan objetivos prometedores para vacunas duraderas y terapias de anticuerpos.
• El conjunto de datos y la línea de análisis proporcionan recursos valiosos para la vigilancia continua del SARS-CoV-2 y el diseño terapéutico.