Síntesis Total de Vancomicina de la siguiente generación

Área de la Ciencia:

• Química orgánica
• Química medicinal
• Química sintética

Sus antecedentes:

• La vancomicina es un antibiótico crítico para el tratamiento de infecciones bacterianas graves Gram-positivas.
• La aparición de bacterias resistentes a la vancomicina requiere el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.
• La síntesis total de vancomicina y sus análogos es crucial para los estudios de relación estructura-actividad y el descubrimiento de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una nueva generación de síntesis total de vancomicina aglicona altamente eficiente.
• Establecer una ruta sintética escalable para generar análogos de vancomicina modificados en bolsillo.
• Facilitar la creación de nuevos antibióticos dirigidos a la resistencia a la vancomicina.

Principales métodos:

• Una síntesis de 17 pasos de vancomicina aglicona a partir de las subunidades de los aminoácidos.
• Introducción diastereoselectiva de atropisomería controlada cinéticamente.
• El acoplamiento de borilación Miyaura-Suzuki atroposelectivo controlado por ligandos para la formación del eje de biarilo.
• Ciclizaciones escalables de macrolactamización y S_NAr a temperatura ambiente para cierres de anillos.
• Protección de la glucosilación enzimática libre de grupo.

Principales resultados:

• Se logró una síntesis de 17 pasos de vancomicina aglicona con alta diastereoselectividad (> 20:1 dr para el eje AB, > 30:1 dr para la macrolactamización).
• Cierre de anillos secuenciales eficientes de CD (8:1 dr) y DE (14:1 dr) utilizando ciclizaciones de S_NAr.
• Una síntesis total de vancomicina en 19 pasos, incluida una glucosilación enzimática en dos pasos.
• Demostró una estrategia viable para la síntesis a gran escala de análogos de la vancomicina.

Conclusiones:

• La vía sintética desarrollada es eficiente y escalable para producir vancomicina y sus análogos.
• Este enfoque permite la síntesis de derivados modificados de la vancomicina para combatir la resistencia a los antibióticos.
• La estrategia abre caminos para el desarrollo de antibióticos de próxima generación dirigidos a patógenos resistentes.