Descubrimiento y optimización de ligandos de moléculas pequeñas para el supresor de Ig del dominio V de la activación...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Farmacología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• El supresor de Ig del dominio V de la activación de las células T (VISTA) es una proteína de punto de control inmune clave que inhibe las respuestas antitumorales mediadas por las células T.
• Dirigirse a los puntos de control inmunológicos representa una estrategia prometedora para la inmunoterapia del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar los ligandos de moléculas pequeñas para VISTA.
• Para aclarar la interacción de unión entre pequeñas moléculas y VISTA.
• Desarrollar moléculas pequeñas dirigidas a VISTA como potenciales inmunomoduladores para el tratamiento del cáncer.

Principales métodos:

• Cribado de alto rendimiento utilizando la transferencia de energía de resonancia de Förster (FRET) para identificar los ligandos VISTA.
• Diferencia de transferencia de saturación Resonancia magnética nuclear (RMN) y modelado molecular para determinar el sitio de unión y las interacciones.
• Cribado contra los mutantes de punto único de VISTA para identificar los principales residuos que interactúan.
• Ensayos in vitro para evaluar los efectos funcionales de los compuestos de plomo en la activación de las células T.

Principales resultados:

• NSC622608 fue identificado como el primer ligando de molécula pequeña para VISTA.
• La RMN de ETS y el modelado molecular revelaron un posible sitio de unión y residuos clave que interactúan.
• La optimización estructural produjo un compuesto de plomo con afinidad submicromolar de unión a VISTA.
• El compuesto de plomo inhibió la señalización de VISTA, aumentó la proliferación de células T y restauró la activación de las células T en presencia de células cancerosas que expresan VISTA.

Conclusiones:

• El descubrimiento de NSC622608 y la posterior optimización proporcionan un nuevo enfoque de moléculas pequeñas para apuntar a VISTA.
• Estos hallazgos permiten el desarrollo futuro de pequeñas moléculas dirigidas a VISTA para la inmunoterapia del cáncer y como sondas de imágenes.