Minimizar el riesgo polimórfico a través de la exploración computacional y experimental cooperativa

Área de la Ciencia:

• Ciencias Farmacéuticas
• Ciencias de los materiales
• Química computacional

Sus antecedentes:

• El polimorfismo en los productos farmacéuticos presenta desafíos en el desarrollo y la fabricación de medicamentos.
• Los polimorfos inesperados pueden surgir tarde en el desarrollo, aumentando los riesgos.
• La predicción computacional de la estructura cristalina (CSP) ofrece una solución potencial para explorar paisajes de forma sólida.

Objetivo del estudio:

• Integrar el estado de la técnica CSP con métodos experimentales para explorar las estructuras cristalinas farmacéuticas.
• Racionalizar la dificultad para obtener polimorfas específicas y minimizar los riesgos de las formas tardías.
• Para investigar el paisaje de la forma sólida de isoniazida e iproniazida.

Principales métodos:

• Se utilizaron técnicas avanzadas de predicción computacional de la estructura cristalina (CSP).
• Se empleó una amplia gama de métodos experimentales de cristalización, incluidos los experimentos de alta presión.
• Aplicó cálculos de energía libre para racionalizar las observaciones experimentales.

Principales resultados:

• CSP predijo con éxito la estructura de la forma III de isoniazida, anteriormente sin resolver durante décadas.
• El CSP predijo con precisión el riesgo de polimorfismo de la iproniazida.
• Se obtuvieron y caracterizaron experimentalmente las tres primeras formas cristalinas no solvadas conocidas de iproniazida, todas predichas por CSP.

Conclusiones:

• El enfoque computacional-experimental sinérgico elimina efectivamente los riesgos de los paisajes de formas sólidas farmacéuticas.
• La CSP es una herramienta poderosa para predecir y comprender los polimorfos, ayudando al desarrollo de medicamentos.
• Los experimentos de alta presión tuvieron éxito en la obtención de formas cristalinas evasivas, guiadas por las predicciones de CSP.