Emparejamiento dirigido de disulfuro y plegado de péptidos para el desarrollo De Novo de bibliotecas de péptidos...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Química medicinal
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los péptidos ricos en disulfuro (DRP) son un área prometedora para el descubrimiento de fármacos, con varios ya aprobados o en ensayos clínicos.
• Los DRP actuales son principalmente derivados de la naturaleza, y el diseño de nuevos DRP es un desafío debido a las dificultades para controlar el emparejamiento de disulfuro.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia simple y robusta para dirigir el emparejamiento de disulfuro y el plegamiento en péptidos con hasta seis residuos de cisteína.
• Permitir el diseño de novo de PDR con diversas topologías multicíclicas, independientes de los andamios naturales.

Principales métodos:

• Se explotó el emparejamiento dimérico de motivos de cisteína-prolina-prolina-cisteína (CPPC) para dirigir la formación de enlaces disulfuro.
• Diseño y síntesis de DRPs mediante la regulación de la disposición de los motivos de CPPC y los residuos de cisteína.

Principales resultados:

• Desarrolló con éxito una estrategia para el emparejamiento y plegamiento controlado de disulfuro en péptidos.
• Se han creado nuevos DRP con diversas estructuras multicíclicas utilizando el enfoque basado en el CPPC.
• Los DRP diseñados no implican manipulación de secuencias ni aminoácidos no naturales.

Conclusiones:

• Esta estrategia proporciona una plantilla para el desarrollo de bibliotecas de péptidos multicíclicos biosintéticos de novo.
• Permite la selección de DRP con nuevas funciones de secuencias totalmente aleatorias.
• Representa un avance significativo en el descubrimiento y diseño de nuevos ligandos peptídicos y terapias no basadas en andamios naturales.