Bases estructurales de la acción del fármaco trametinib en MEK ligado a KSR

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La proteína quinasa activada por mitógeno (MEK) es un objetivo clave en la investigación de oncología, inmunoterapia y envejecimiento.
• Los inhibidores MEK actuales se enfrentan a limitaciones debido a las toxicidades en el objetivo y la resistencia a los medicamentos.
• Comprender la función de MEK en complejos fisiológicos es crucial para desarrollar terapias mejoradas.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la inhibición de MEK dentro de los complejos fisiológicos.
• Investigar el mecanismo de unión de los inhibidores de MEK, incluido el trametinib, en complejo con KSR.
• Informar el diseño de inhibidores de MEK de próxima generación con mayor eficacia y resistencia reducida.

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de MEK unidas a KSR y varios inhibidores de MEK.
• Se realizó un análisis de las interacciones fármaco-objetivo y de la cinética de unión.
• Desarrollo de un nuevo inhibidor, trametiglue, basado en conocimientos estructurales.

Principales resultados:

• Las estructuras cristalinas de rayos X revelaron un modo de unión inesperado en el que trametinib se conecta con KSR en la interfaz MEK.
• KSR remodela la bolsa alostérica del inhibidor MEK, influyendo en el tiempo de unión y de residencia del fármaco.
• La unión de Trametinib con KSR-MEK interrumpe el complejo RAF-MEK relacionado a través de residuos de interfaz conservados.

Conclusiones:

• El estudio revela la plasticidad de la bolsa de interfaz de MEK y su interacción con KSR.
• Los hallazgos proporcionan una plantilla molecular para diseñar inhibidores MEK más seguros y efectivos.
• El trametiglue desarrollado demuestra una estrategia para limitar la resistencia adaptativa a la inhibición de MEK.