El SCAR circRNA localizado en las mitocondrias alivia la NASH mediante la reducción de la producción de mROS

Área de la Ciencia:

• Biología mitocondrial
• Metabolismo inmunológico
• Investigación del ARN no codificante

Sus antecedentes:

• Las mitocondrias son cruciales en las enfermedades inmunometabólicas, sin embargo, las funciones del ARN no codificante mitocondrial siguen siendo en gran medida inexploradas.
• La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) implica una desregulación metabólica compleja y una inflamación.
• Se necesita un sistema de entrega específico para los ARN mitocondriales para estudiar su función.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los ARN circulares mitocondriales (ARNc) en la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
• Identificar y caracterizar un circRNA mitocondrial específico involucrado en la patogénesis de la EHNA.
• Para explorar el potencial terapéutico de dirigirse a los circRNAs mitocondriales en la NASH.

Principales métodos:

• Perfiles de expresión de circRNA en los fibroblastos hepáticos de pacientes con EHNA.
• Construcción de nanopartículas dirigidas a las mitocondrias para la entrega de circRNA.
• Pruebas in vitro para evaluar las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mROS) y la activación de los fibroblastos.
• Estudios in vivo con modelos de NASH inducidos por una dieta alta en grasas.
• Análisis de la asociación clínica de circRNA SCAR con la progresión de la enfermedad.

Principales resultados:

• Los circRNAs mitocondriales están significativamente regulados hacia abajo en los fibroblastos NASH.
• El regulador circRNA ATP5B asociado a la esteatohepatitis (SCAR) fue identificado como un circRNA mitocondrial clave.
• El SCAR circRNA liberado inhibe la producción de mROS y la activación de los fibroblastos mediante la regulación del eje ATP5B-mPTP a través de PGC-1α.
• La orientación de SCAR circRNA in vivo mejoró la cirrosis hepática inducida por una dieta alta en grasas y la resistencia a la insulina.
• Clínicamente, los niveles reducidos de circRNA SCAR se correlacionan con la progresión de la NASH.

Conclusiones:

• circRNA SCAR es un nuevo regulador mitocondrial que suprime la metainflamación en la NASH.
• Las funciones de circRNA SCAR inhiben la salida de ROS mitocondrial y la activación de los fibroblastos.
• circRNA SCAR representa un objetivo terapéutico prometedor para la NASH y las enfermedades metabólicas relacionadas.