Fosforilación del factor de respuesta sérica regulado por los señalosomas que determina el crecimiento de los...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Cardiología molecular
• La epigenética

Sus antecedentes:

• La hipertrofia cardíaca concéntrica y excéntrica, relacionada con la presión y la sobrecarga de volumen, aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca.
• Estos tipos de hipertrofia implican el crecimiento asimétrico de los miocitos cardíacos (ancho frente a largo).
• Los mecanismos que rigen este crecimiento asimétrico son poco conocidos, lo que dificulta el desarrollo terapéutico.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos moleculares que controlan la hipertrofia miocital cardíaca patológica.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Principales métodos:

• Utilizó miocitos ventriculares primarios de rata adulta, entrega de genes mediada por el virus adeno-asociado (AAV) en ratones y muestras de tejido humano.
• Se empleó inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación y secuenciación de ejecución nuclear de precisión para definir la regulación transcripcional.
• Investigó el papel de la fosforilación de SRF y las vías de señalización asociadas.

Principales resultados:

• Se identificó la fosforilación de SRF (factor de respuesta sérica) como un regulador clave del crecimiento del ancho frente al largo de los miocitos, actuando como un interruptor epigenómico.
• Se descubrió que RSK3 y PP2A, organizados por mAKAPβ, regulan bidireccionalmente la fosforilación de SRF.
• Se ha demostrado que la inhibición de la señalización RSK3 o PP2A a través de la terapia génica mediada por AAV previene la remodelación cardíaca adversa y mejora la función en modelos preclínicos.
• Se observó una disminución de la fosforilación de SRF en corazones dilatados humanos, lo que sugiere un potencial terapéutico.

Conclusiones:

• Un nuevo interruptor molecular que involucra la fosforilación de SRF regulada por mAKAPβ controla los cambios en la morfología de los miocitos cardíacos en respuesta a factores estresantes patológicos.
• Las terapias génicas basadas en AAV dirigidas a esta vía representan una estrategia traslacional prometedora para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.