Alta potencia de un dominio humano V_H bivalente en modelos animales de SARS-CoV-2

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Virología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La necesidad urgente de nuevas terapias contra el COVID-19.
• Desarrollo de tratamientos basados en anticuerpos dirigidos a la glicoproteína del pico (S) del SARS-CoV-2.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar un conector de dominio V_H de anticuerpo humano de alta afinidad para el uso terapéutico potencial de COVID-19.
• Evaluar la capacidad de neutralización y la eficacia in vivo del anticuerpo identificado V_H- Fc ab8.

Principales métodos:

• Generación de una biblioteca de dominio V_H de anticuerpos humanos con muestra de fagos.
• Caracterización de la afinidad y avidez de unión de V_H-Fc ab8 a la glicoproteína S del SARS-CoV-2 y sus mutantes.
• Evaluación de la actividad de neutralización de V_H-Fc ab8 in vitro e in vivo (en ratones y hámsters).
• Análisis estructural mediante microscopía electrónica y mutagénesis por barrido para determinar el mecanismo de neutralización.

Principales resultados:

• Identificación de un aglutinante V_H de alta afinidad, ab8, que fue diseñado en V_H-Fc ab8.
• V_H-Fc ab8 demostró una potente neutralización del SARS-CoV-2 in vitro e in vivo, con una alta eficacia profiláctica y terapéutica en un modelo de hámster.
• Los estudios estructurales revelaron que ab8 interactúa con los tres protómeros S, bloqueando la unión a ACE2.
• V_H- Fc ab8 exhibió propiedades favorables de desarrollo, incluida la ausencia de agregación y la ausencia de unión fuera del objetivo a las proteínas humanas.

Conclusiones:

• V_H-Fc ab8 es un potente anticuerpo neutralizante con reactividad cruzada a los mutantes del SARS-CoV-2.
• Su eficacia en modelos animales y su perfil de desarrollo favorable respaldan su avance como candidato terapéutico para la COVID-19.