Antibióticos sintéticos del grupo A estreptográmicos que superan la resistencia a Vat

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Descubrimiento de drogas
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los productos naturales son fuentes clave de antibióticos, pero los mecanismos de resistencia también evolucionan.
• Las enzimas de la virginiamicina acetiltransferasa (Vat) confieren resistencia a las estreptograminas, antibióticos potentes.
• La modificación de estructuras complejas de estreptogramina para superar la resistencia Vat ha sido un desafío.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar nuevos análogos de estreptogramina del grupo A con variabilidad estructural.
• Evaluar la actividad antibacteriana de estos análogos contra las cepas resistentes.
• Comprender las interacciones de unión de estos análogos con el ribosoma bacteriano.

Principales métodos:

• Diseño racional y síntesis química modular de los análogos de la estreptogramina.
• Microscopía cryoelectrónica de alta resolución y refinamiento basado en el campo de fuerza.
• Ensayos de acetilación in vitro y modelos de infección en ratones in vivo.

Principales resultados:

• Se sintetizaron y evaluaron ocho análogos estructuralmente diversos.
• El cryo-EM reveló interacciones de unión dentro del ribosoma, incluyendo el sitio de unión del ARNt peptídico y el túnel de salida del péptido naciente.
• Un análogo demostró una potente actividad contra el Staphylococcus aureus resistente a la estreptogramina, reducción de la acetilación y eficacia en un modelo de infección en ratones.

Conclusiones:

• El diseño y la síntesis racionales pueden superar los mecanismos naturales de resistencia a los antibióticos.
• Se pueden desarrollar nuevos análogos de estreptogramina para combatir la resistencia mediada por Vat.
• Este enfoque ofrece una estrategia para revitalizar las clases de antibióticos que enfrentan desafíos de resistencia.