Modulación de TRADD para restaurar la homeostasis celular y inhibir la apoptosis

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología celular
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• La muerte celular es una característica de las enfermedades humanas, a menudo derivada de la homeostasis celular interrumpida.
• Si bien se comprenden los mecanismos de muerte celular, la restauración de la homeostasis después de la inhibición de la muerte celular sigue sin estar clara.
• TRADD (proteína que contiene el dominio del activador NF-κB asociado a TRAF) es una proteína adaptadora implicada en las vías de señalización celular.

Objetivo del estudio:

• Para identificar los reguladores de la homeostasis celular y la apoptosis.
• Investigar el papel de TRADD en el mantenimiento del equilibrio celular y la prevención de la muerte celular.
• Explorar estrategias farmacológicas dirigidas a TRADD para obtener beneficios terapéuticos.

Principales métodos:

• Se investigó el papel de TRADD en la regulación de la ubiquitinación ligada a K63 de la beclina 1 y la autofagia.
• Se evaluó el impacto de la deficiencia de TRADD en la apoptosis dependiente de RIPK1 y la apoptosis inducida por el estrés proteasómico.
• Utilizó moléculas pequeñas ICCB-19 y Apt-1 para inhibir la función TRADD en modelos celulares y animales.

Principales resultados:

• TRADD inhibe la autofagia mediante la modulación de la ubiquitinación de la beclina 1, influyendo así en las vías de muerte celular.
• La deficiencia de TRADD conduce a un aumento de la apoptosis, mientras que su inhibición bloquea la apoptosis y restaura la homeostasis.
• Las moléculas pequeñas ICCB-19 y Apt-1 se unen a TRADD, inhibiendo su función y activando la autofagia.
• La inhibición de TRADD restauró la proteostasis y redujo la muerte celular en un modelo de ratón con tauopatía.

Conclusiones:

• TRADD es un regulador crítico tanto de la homeostasis celular como de la apoptosis.
• La inhibición farmacológica de TRADD por ICCB-19 o Apt-1 muestra potencial terapéutico para enfermedades caracterizadas por muerte celular y alteración de la homeostasis.
• Dirigirse a TRADD ofrece una estrategia prometedora para el tratamiento de las proteinopatías y otras enfermedades humanas.