El anticuerpo SARS-CoV-2 estructuralmente resuelto muestra una alta eficacia en hámsteres gravemente infectados y...

Área de la Ciencia:

• Virología
• Inmunología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Comprender los mecanismos de neutralización del SARS-CoV-2 es crucial para desarrollar terapias efectivas contra el COVID-19.
• El potente anticuerpo neutralizante BD-368-2 fue identificado previamente, pero su mecanismo de acción no estaba claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo de neutralización del anticuerpo neutralizador del SARS-CoV-2 BD-368-2.
• Evaluar la eficacia terapéutica de BD-368-2 en un modelo preclínico y su potencial para la terapia combinada.

Principales métodos:

• Determinó la estructura de microscopía criolectrónica (crio-EM) del complejo BD-368-2/pico trímero a una resolución de 3,5 Å.
• Se evaluó el efecto terapéutico in vivo de BD-368-2 en hámsteres adultos infectados por SARS-CoV-2.
• Investigó el epítopo de BD-368-2 a través de estructuras cocristalinas tripartitas con dominios de unión al receptor (RBD).

Principales resultados:

• BD-368-2 ocupa simultáneamente los tres RBD, bloqueando completamente la unión al receptor ACE2 independientemente de la conformación del RBD.
• BD-368-2 demostró eficacia terapéutica en hámsters, previniendo la neumonía intersticial grave en dosis bajas y en varios tiempos de administración.
• El epítopo de BD-368-2 es distinto de los sitios comunes de unión de anticuerpos neutralizantes recurrentes, lo que permite una neutralización sinérgica cuando se combina con otros anticuerpos.
• La terapia de combinación con BD-368-2 y un anticuerpo neutralizante recurrente logró la neutralización picomólica de los pseudovirus y superó las mutaciones de escape de neutralización.

Conclusiones:

• BD-368-2 emplea un nuevo mecanismo de amplio bloqueo de RBD para la neutralización potente del SARS-CoV-2.
• BD-368-2 exhibe un potencial terapéutico significativo para el tratamiento de COVID-19, tanto como monoterapia como en estrategias de combinación.
• El epitopo identificado ofrece un nuevo objetivo para el desarrollo de terapias de SARS-CoV-2 de próxima generación capaces de evadir las mutaciones de resistencia existentes.