TDP-43 desencadena la liberación de ADN mitocondrial a través de mPTP para activar el cGAS/STING en ELA

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• La genética

Sus antecedentes:

• La acumulación de TDP-43 en el citoplasma es una característica de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
• Esta patología está relacionada con la neuroinflamación que involucra las vías del factor nuclear κB (NF-κB) y del interferón de tipo I (IFN).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del sensor de ADN citoplasmático monofosfato cíclico de guanosina (GMP) - AMP sintasa (cGAS) en la neuroinflamación asociada con el TDP-43 en la ELA.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a la vía cGAS-STING en la ELA.

Principales métodos:

• Se utilizaron neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y modelos de ratones mutantes TDP-43.
• Investigó los efectos de la inhibición farmacológica y la deleción genética de cGAS y STING.
• Medición de la activación de la vía NF-κB y de la vía IFN de tipo I.
• Se analizaron muestras de médula espinal de pacientes con ELA en busca de metabolitos de señalización cGAS.

Principales resultados:

• La invasión TDP-43 de las mitocondrias libera ADN, activando la vía cGAS-STING.
• La inhibición o eliminación de cGAS/STING impidió la regulación del NF-κB y del IFN de tipo I en modelos celulares y animales.
• Se encontraron niveles elevados del metabolito cGAS cGAMP en la médula espinal de pacientes con ELA.

Conclusiones:

• La liberación de ADN mitocondrial y la posterior activación de cGAS/STING son factores críticos de la patología asociada con TDP-43 en ELA.
• La vía cGAS-STING representa un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de la ELA.