Las estructuras de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 informan las estrategias terapéuticas

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología estructural
• Virología

Sus antecedentes:

• La pandemia de COVID-19 requiere terapias efectivas, con anticuerpos neutralizantes dirigidos al dominio de unión al receptor ACE2 (RBD) de la proteína del pico del SARS-CoV-2 que muestran una promesa significativa.
• Comprender la base estructural de la neutralización de anticuerpos es crucial para desarrollar y optimizar estas terapias.

Objetivo del estudio:

• Para identificar los correlatos estructurales de la neutralización del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) por anticuerpos humanos.
• Clasificar clases distintas de anticuerpos neutralizantes basadas en sus interacciones estructurales con la proteína del pico del SARS-CoV-2 y la RBD.

Principales métodos:

• Resolución de ocho nuevas estructuras cristalinas de anticuerpos neutralizantes humanos en complejo con el trímero de picos del SARS-CoV-2 o RBD.
• Comparaciones estructurales y mapeo epitopo/paratopo para categorizar anticuerpos basados en sitios de unión e interacciones.
• Las mediciones de afinidad y el análisis de las mutaciones punzantes del SARS-CoV-2 para evaluar los mecanismos de escape de anticuerpos.

Principales resultados:

• Los anticuerpos se clasificaron en cuatro categorías basadas en su unión a ACE2, conformaciones RBD (arriba/abajo) y ubicación del epítopo (sitio ACE2 versus exterior).
• Los anticuerpos de clase 2, que bloquean el ACE2, demostraron la capacidad de unirse tanto a los RBD de arriba como a los de abajo y de entrar en contacto con los RBD adyacentes, con un anticuerpo VH3-53 que bloqueaba el pico en una conformación cerrada.
• Se observaron interacciones limitadas con los N-glicanos del huésped y contribuciones menores de las hipermutaciones somáticas a los contactos epitópicos; el análisis de las mutaciones punzantes reveló posibles vías de escape virales.

Conclusiones:

• El estudio proporciona un sistema de clasificación para los anticuerpos dirigidos a la RBD del SARS-CoV-2, ayudando en la evaluación de la avidez y guiando las estrategias terapéuticas.
• Los conocimientos estructurales sobre las interacciones anticuerpo-pico sirven para el desarrollo de combinaciones efectivas de anticuerpos para uso clínico.
• Comprender estas clasificaciones y los posibles mecanismos de escape ofrece información valiosa sobre las respuestas inmunes contra el SARS-CoV-2 y el diseño de terapias de próxima generación.