Amida carboxílica de ciclobutano como un electrofilo forzado dirigido por cisteína para la orientación selectiva de proteínas

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biología Química
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El desarrollo de inhibidores covalentes requiere electrófilos con reactividad controlada.
• Los electrófilos existentes como las acrilamidas pueden tener limitaciones en la selectividad y efectos fuera del objetivo.

Objetivo del estudio:

• Introducir las amidas carboxílicas de biciclo [1.1.0] butano (BCB) como una nueva clase de electrófilos reactivos al tiol.
• Evaluar su reactividad y utilidad en el desarrollo de inhibidores selectivos covalentes para proteínas objetivo, específicamente la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

Principales métodos:

• Síntesis simplificada de diversas amidas de BCB.
• Investigación de la reacción quimioselectiva con los tiolos de cisteína en condiciones acuosas neutras.
• Desarrolló y probó ligandos covalentes basados en BCB amida dirigidos a BTK.
• Se utilizó el perfil de proteínas basado en la actividad del gel y la proteómica química basada en la espectrometría de masas para la evaluación de la selectividad.

Principales resultados:

• Las amidas BCB exhiben una adición nucleofílica impulsada por la tensión con los tiolos de cisteína, más lenta que las acrilamidas, lo que permite una reactividad controlada.
• Se desarrolló con éxito un inhibidor selectivo de BTK covalente mediante la optimización de las propiedades de la amida BCB.
• Las sondas de amida BCB demostraron una mayor selectividad de blanco para BTK en comparación con las sondas de aceptor Michael en células humanas.
• Se observaron perfiles distintos fuera del objetivo para sondas con diferentes clases de electrófilos.

Conclusiones:

• Las amidas carboxílicas BCB representan una nueva clase de electrófilos con reactividad sintonizable para la modificación de proteínas.
• Su perfil de reactividad único facilita el desarrollo de inhibidores covalentes altamente selectivos.
• La incorporación de amidas BCB amplía el conjunto de herramientas para el diseño de inhibidores covalentes con los perfiles de reactividad deseados en todo el proteoma.