La vía GATOR-Rag GTPasa inhibe la activación de mTORC1 por los aminoácidos derivados de los lisosomas

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) es un regulador clave del crecimiento celular, que integra la disponibilidad de nutrientes con los procesos anabólicos.
• La activación de mTORC1 ocurre típicamente en respuesta a una cantidad suficiente de aminoácidos extracelulares a través de la vía GATOR-Rag GTPasa.
• La señalización de aminoácidos de la degradación de proteínas lisosomales a mTORC1 sigue siendo incompletamente entendida.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo por el cual los aminoácidos derivados de la degradación de proteínas activan mTORC1.
• Investigar el papel de la macropinocitosis oncogénica impulsada por Ras en el suministro de aminoácidos para la activación de mTORC1.
• Para determinar si esta vía de activación es dependiente de la señalización canónica de GATOR-Rag GTPasa.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de cultivo celular con expresión Ras oncogénica para inducir la macropinocitosis.
• Se utilizaron ensayos bioquímicos para medir la actividad de mTORC1.
• Investigó la participación del complejo HOPS y los componentes de la vía GATOR-Rag utilizando enfoques genéticos y farmacológicos.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva vía en la que los aminoácidos de la macropinocitosis oncogénica impulsada por Ras activan mTORC1.
• Se ha demostrado que esta activación es independiente de la vía GATOR-Rag GTPasa.
• Se ha demostrado que el complejo HOPS es esencial para esta estimulación de mTORC1.
• Se reveló la regulación negativa de esta vía por la vía GATOR-Rag GTPasa.

Conclusiones:

• Fuentes distintas de aminoácidos activan mTORC1 a través de vías de señalización separadas pero coordinadas.
• La macropinocitosis oncogénica proporciona una vía independiente de la Rag GTPasa para la activación de mTORC1.
• Estos hallazgos ponen de relieve la compleja regulación de mTORC1 en los orgánulos endocíticos tardíos en respuesta a la disponibilidad de nutrientes.