Secuenciación y caracterización del exoma de 49.960 individuos en el Biobanco del Reino Unido

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Salud de la población
• Epidemiología genética

Sus antecedentes:

• El Biobanco del Reino Unido es un estudio prospectivo de gran tamaño con amplios datos fenotípicos y genotípicos.
• El acceso a datos genéticos completos es crucial para comprender las enfermedades humanas.
• Las publicaciones anteriores de datos proporcionaron datos de secuencia imputados, lo que limitó el descubrimiento de variantes raras.

Objetivo del estudio:

• Describir la liberación de datos de secuencia de exoma para los primeros 49.960 participantes del Biobanco del Reino Unido.
• Caracterizar las variantes de codificación, en particular las variantes de pérdida de función (LOF), dentro de esta cohorte.
• Demostrar la utilidad de los datos de secuenciación de exomas para identificar asociaciones genéticas con varios fenotipos y variantes médicamente procesables.

Principales métodos:

• Secuenciación completa del exoma del ADN de 49.960 participantes del Biobanco del Reino Unido.
• Identificación y anotación de las variantes de codificación, incluidas las variantes de pérdida de función prevista (LOF).
• Análisis de asociación entre las variantes de LOF y 1.730 fenotipos, y encuesta de variantes médicamente procesables.

Principales resultados:

• Liberación de datos de secuencia de exoma que revelan aproximadamente 4 millones de variantes de codificación, con más de 198,000 variantes de LOF previstas.
• Más del 97% de los genes tenían al menos un portador de variante LOF, y el 69% tenían al menos diez portadores.
• Se encontraron nuevas asociaciones de variantes de LOF para rasgos que incluyen venas varicosas (PIEZO1), resistencia corneal (COL6A1), densidad ósea (MEPE) y rasgos de células sanguíneas (IQGAP2, GMPR).
• El 2% de la población lleva una variante médicamente accionable; caracterización de la penetración de la variante BRCA1 / BRCA2 en el cáncer.

Conclusiones:

• La liberación de datos de secuencia de exoma expande significativamente el catálogo de variantes de codificación, especialmente las variantes LOF, en una gran población.
• Este conjunto de datos permite el descubrimiento poderoso de asociaciones genotipo-fenotipo, incluidas las nuevas variantes relacionadas con la enfermedad.
• Los hallazgos subrayan el valor de la secuenciación del exoma en los estudios de población para identificar información genética médicamente procesable y comprender la penetración de la enfermedad.