Inhibición de los receptores inmunes a través del reclutamiento forzado de la fosfatasa

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Desarrollo terapéutico

Sus antecedentes:

• Las terapias actuales de anticuerpos dirigidas a los receptores de la superficie celular inhiben las interacciones de los ligandos extracelulares, pero no la señalización intracelular.
• La señalización tónica, particularmente de receptores como la muerte celular programada-1 (PD-1), contribuye a los estados de enfermedad y no está completamente bloqueada por los tratamientos de anticuerpos existentes.
• Existe la necesidad de estrategias que atenuen directamente la señalización intracelular de los receptores de la superficie celular.

Objetivo del estudio:

• Introducir y validar un nuevo enfoque, la inhibición del receptor por reclutamiento de la fosfatasa (RIPR), para atenuar la señalización de los receptores de la superficie celular.
• Demostrar la eficacia de RIPR en la inhibición de las vías de señalización activadas por tónicos y ligandos.
• Explorar el potencial terapéutico de la RIPR en modelos preclínicos.

Principales métodos:

• Diseñado un receptor PD-1 modificado (RIPR-PD1) para reclutar la fosfatasa CD45 al receptor.
• Se evaluó la capacidad de RIPR-PD1 para inducir la cisligación y la desfosforilación de PD-1.
• Se evaluó la eficacia de RIPR-PD1 en la inhibición de la señalización de las células T y en modelos de tumores de ratón, comparándolo con los anticuerpos anti-PD-1.
• Extendió la estrategia RIPR a otros receptores inmunes, como SIRPα, para evaluar su aplicabilidad general.

Principales resultados:

• RIPR-PD1 indujo con éxito el enlace cruzado de PD-1 a CD45, lo que condujo a la desfosforilación intracelular directa.
• RIPR-PD1 demostró una inhibición superior del bloqueo del punto de control y una mayor eficacia terapéutica en modelos de tumores de ratón en comparación con los anticuerpos anti-PD-1.
• Una molécula RIPR dirigida a SIRPα (SIRPα-CD45 RIPR) potenció la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos de manera más efectiva que el bloqueo de SIRPα solo.

Conclusiones:

• La inhibición de los receptores por reclutamiento de la fosfatasa (RIPR) es una estrategia viable para atenuar directamente la señalización de los receptores de superficie celular activados por la quinasa.
• La RIPR ofrece una ventaja significativa sobre las terapias convencionales de anticuerpos al dirigirse a eventos de señalización intracelular.
• La estrategia RIPR tiene un amplio potencial para aplicaciones terapéuticas en diversas enfermedades que involucran la señalización de los receptores de la superficie celular.