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Identificación de inhibidores del SARS-CoV-2 mediante el uso de organoides pulmonares y de colon

Yuling Han ¹, Xiaohua Duan ^1,2, Liuliu Yang ¹

¹Department of Surgery, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
²State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Center for Single-Cell Omics, School of Public Health, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.
³Department of Microbiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.
⁴Aaron Diamond AIDS Research Center, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA.
⁵Pritzker School of Molecular Engineering and Ben May Department, University of Chicago, Chicago, IL, USA.
⁶Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
⁷Englander Institute for Precision Medicine, Institute for Computational Biomedicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
⁸Genomics Resources Core Facility, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
⁹Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
¹⁰Department of Pharmacology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
¹¹Division of Regenerative Medicine, Ansary Stem Cell Institute, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
¹²Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
¹³Department of Pharmacology and Regenerative Medicine, University of Illinois College of Medicine, Chicago, IL, USA.
¹⁴State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Center for Single-Cell Omics, School of Public Health, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China. huiwang@shsmu.edu.cn.
¹⁵Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA. LCantley@med.cornell.edu.
¹⁶Department of Microbiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA. benjamin.tenoever@mssm.edu.
¹⁷Aaron Diamond AIDS Research Center, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA. dh2994@cumc.columbia.edu.
¹⁸Department of Surgery, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA. fcp2002@med.cornell.edu.
¹⁹Department of Surgery, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA. tre2003@med.cornell.edu.
²⁰Pritzker School of Molecular Engineering and Ben May Department, University of Chicago, Chicago, IL, USA. joycechen@uchicago.edu.
²¹Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA. joycechen@uchicago.edu.
²²Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA. res2025@med.cornell.edu.
²³Department of Physiology, Biophysics and Systems Biology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA. res2025@med.cornell.edu.
²⁴Department of Surgery, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA. shc2034@med.cornell.edu.

⁰Department of Surgery, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.

Nature +

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29 de octubre de 2020

Ver abstracta en PubMed

Resumen

Los investigadores desarrollaron organoides de pulmón y colon humanos para modelar la infección por SARS-CoV-2. Estos organoides identificaron medicamentos aprobados por la FDA, como el imatinib, que inhiben la entrada del virus, ofreciendo nuevas estrategias terapéuticas para el COVID-19.

Área De La Ciencia

Biología de las células madre
Virología
Descubrimiento de drogas

Sus Antecedentes

El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) causa COVID-19, lo que requiere mejores modelos para estudiar su biología y desarrollar tratamientos.
Los modelos existentes a menudo carecen de relevancia para las enfermedades humanas, lo que limita su utilidad para la detección de fármacos y la comprensión de la patogénesis.

Objetivo Del Estudio

Desarrollar pulmones derivados de células madre pluripotentes humanas (hPSC-LO) y organoides colónicos (hPSC-CO) como modelos para la infección por SARS-CoV-2.
Investigar la permisividad de estos organoides para el SARS-CoV-2 y sus respuestas inflamatorias.
Para llevar a cabo una prueba de detección de drogas de alto rendimiento utilizando hPSC-LO para identificar posibles terapias contra el COVID-19.

Principales Métodos

Generación de hPSC-LO y hPSC-CO a partir de células madre pluripotentes humanas.
Infección de organoides con SARS-CoV-2 para evaluar la permisividad y la inducción de quimiocinas.
Cribado de alto rendimiento de medicamentos aprobados por la FDA utilizando hPSC-LO.
Validación de la eficacia del fármaco en la inhibición de la infección por SARS-CoV-2 tanto en hPSC-LO como en hPSC-CO.

Principales Resultados

hPSC-LO, particularmente las células alveolares tipo II, fueron susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 y a las quimiocinas inducidas, imitando las respuestas de los pacientes con COVID-19.
Los hPSC-CO, incluidos los enterocitos, expresaron ACE2 y fueron permisivos para la infección por SARS-CoV-2.
El cribado de fármacos identificó el imatinib, el ácido micofenólico y el dihidrocloruro de quinacrina como inhibidores de entrada del SARS-CoV-2.
Estos fármacos identificados inhiben significativamente la infección viral tanto en los organoides pulmonares como en los del colon en concentraciones fisiológicas.

Conclusiones

hPSC-LO y hPSC-CO proporcionan modelos robustos y relevantes para las enfermedades humanas para el estudio de la infección por SARS-CoV-2.
Estos modelos organoides son valiosos para la detección de fármacos de alto rendimiento y la identificación de terapias candidatas para el COVID-19.
Los inhibidores de entrada identificados representan vías prometedoras para una mayor investigación como tratamientos para el COVID-19.