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Un Biobanco Organoide de Neoplasmas Neuroendocrinos permite el mapeo del genotipo y el fenotipo

Kenta Kawasaki ¹, Kohta Toshimitsu ¹, Mami Matano ²

¹Department of Organoid Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan; Department of Gastroenterology, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.
²Department of Organoid Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.
³Laboratory for Cancer Genomics, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama 230-0045, Japan.
⁴Department of Organoid Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan; Deparment of Surgical Oncology, The University of Tokyo, Tokyo 113-8654, Japan.
⁵Department of Organoid Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan; Department of Pulmonary Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.
⁶Department of Organoid Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan; Department of Surgery, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.
⁷Department of Gastroenterology, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan; Division of Pharmacotherapeutics, Keio University Faculty of Pharmacy, Tokyo 105-8512, Japan.
⁸Biomedical Knowledge Engineering Laboratory, Seoul National University, Seoul 08826, South Korea.
⁹Department of Pulmonary Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.
¹⁰Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, Graduate School of Medicine, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo 113-8510, Japan.
¹¹Deparment of Surgical Oncology, The University of Tokyo, Tokyo 113-8654, Japan.
¹²Department of Gastroenterology, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.
¹³Division of Pathology and Clinical Laboratories, National Cancer Center Hospital, Tokyo 104-0045, Japan.
¹⁴Department of Surgery, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.

⁰Department of Organoid Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan; Department of Gastroenterology, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.

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7 de noviembre de 2020

Ver abstracta en PubMed

Resumen

Los investigadores desarrollaron 25 modelos organoides de neoplasias neuroendocrinas (NEN) para estudiar las raras neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas (GEP). Estos modelos revelaron alteraciones genéticas clave y subtipos moleculares, avanzando en la comprensión de la biología GEP-NEN.

Área De La Ciencia

En el campo de la oncología
Gastroenterología
La genética

Sus Antecedentes

Las neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas (GEP-NEN) son enfermedades raras, letales y poco investigadas.
Los modelos clínicamente relevantes para el estudio de las GEP-NEN son escasos, lo que dificulta el progreso de la investigación.

Objetivo Del Estudio

Establecer y caracterizar molecularmente nuevos modelos de organoides GEP-NEN.
Aclarar los fundamentos genéticos y los subtipos moleculares de las GEP-NEN.
Para conectar el paisaje genético con los fenotipos biológicos de GEP-NEN.

Principales Métodos

Generación de 25 líneas organoides GEP-NEN a partir de los tumores de los pacientes.
Caracterización molecular completa, incluida la secuenciación de todo el genoma y el análisis del transcriptoma.
Validación funcional de modelos de organoides y experimentos de manipulación genética.

Principales Resultados

Los organoides GEP-NEN recapitularon con precisión las características patohistológicas y funcionales de los tumores originales.
La secuenciación de todo el genoma identificó mutaciones frecuentes de TP53 y RB1 en los carcinomas neuroendocrinos GEP (NEC) y pérdida de heterocigosidad en todo el cromosoma en los GEP-NEN.
El análisis del transcriptoma reveló subtipos moleculares distintos definidos por la expresión del factor de transcripción; los organoides lograron la independencia del nicho de las células madre.

Conclusiones

El estudio proporciona modelos de organoides GEP-NEN valiosos para la investigación preclínica.
Se han identificado los factores genéticos clave (TP53, RB1) y los subtipos moleculares de las GEP-NEN.
Se estableció un vínculo entre las alteraciones genéticas, los perfiles de los factores de transcripción y los fenotipos biológicos GEP-NEN.

Palabras clave:

Cultivo en 3D CRISPR-Cas9 también El NKX2-5 El epigenoma El gen de la fusión Gastrinomas en el pecho Reprogramación de linaje multiómica Nicho de las células madre Factores de transcripción