La alimentación induce la biosíntesis del colesterol a través del eje mTORC1-USP20-HMGCR

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Regulación del metabolismo
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La biosíntesis del colesterol es crucial pero energéticamente costosa.
• No se comprende bien la regulación de la síntesis de colesterol en la transición de ayuno a alimentación.
• La HMG-CoA reductasa (HMGCR) es la enzima que limita la velocidad en la síntesis de colesterol.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos reguladores de la biosíntesis del colesterol durante la transición de ayuno a alimentación.
• Identificar el papel de USP20 en la regulación de la estabilidad de HMGCR y el metabolismo del colesterol.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse al USP20 para las enfermedades metabólicas.

Principales métodos:

• Se investigó la interacción entre USP20 y HMGCR.
• Utilizó la deleción específica del hígado Usp20 y modelos de ratón noqueado USP20 ((S132A/S134A).
• Parámetros metabólicos evaluados, incluidos el peso corporal, los lípidos séricos, la sensibilidad a la insulina y el gasto de energía.

Principales resultados:

• USP20 estabiliza el HMGCR en estado de alimentación antagonizando su degradación.
• mTORC1 fosforila USP20 en S132 y S134, promoviendo el reclutamiento de USP20 para HMGCR.
• La eliminación o inhibición de Usp20 reduce significativamente el aumento de peso corporal, mejora los perfiles lipídicos y la sensibilidad a la insulina, y aumenta el gasto energético.
• Estas mejoras metabólicas fueron revertidas por un mutante HMGCR estabilizado.

Conclusiones:

• USP20 actúa como un regulador clave que vincula la señalización de mTORC1 con la estabilidad de HMGCR y la biosíntesis del colesterol.
• La fosforilación USP20 por mTORC1 es crítica para la estabilización de HMGCR después de la alimentación.
• La inhibición de USP20 presenta una estrategia terapéutica potencial para trastornos metabólicos como la hiperlipidemia, la obesidad y la diabetes.