La inhibición de PCSK9 potencia la terapia de punto de control inmunológico para el cáncer

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La terapia de control inmunológico mejora la supervivencia del cáncer para un subconjunto de pacientes, pero es ineficaz para muchos.
• Se necesitan nuevas estrategias para mejorar la eficacia de los inhibidores del punto de control inmunológico.
• La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es un regulador clave del metabolismo del colesterol.

Objetivo del estudio:

• Investigar si la inhibición de PCSK9 puede mejorar la respuesta a la terapia de control inmunológico del cáncer.
• Esclarecer el mecanismo por el cual la inhibición de PCSK9 afecta la inmunidad antitumoral.

Principales métodos:

• Eliminación genética del gen PCSK9 en células cancerosas de ratón.
• Administración de anticuerpos neutralizantes de PCSK9 en combinación con terapia anti-PD1 en modelos de cáncer de ratón.
• Evaluación del crecimiento tumoral, las respuestas de las células T y la expresión de la proteína de histocompatibilidad principal clase I (MHC I).

Principales resultados:

• La deleción del gen PCSK9 atenuó el crecimiento tumoral de manera dependiente de las células T y mejoró la eficacia del tratamiento anti-PD1.
• Los anticuerpos PCSK9 aprobados clínicamente sinergizaron con la terapia anti-PD1 para suprimir el crecimiento tumoral.
• La inhibición de PCSK9 aumentó la expresión superficial de MHC I en las células tumorales, promoviendo la infiltración de células T citotóxicas.

Conclusiones:

• La inhibición de PCSK9 mejora la inmunidad antitumoral a través de un mecanismo independiente de sus funciones de regulación del colesterol.
• PCSK9 interactúa físicamente con el MHC I, promoviendo su degradación lisosómica y reduciendo la expresión de la superficie celular.
• La inhibición de PCSK9 representa una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la terapia de punto de control inmunológico para el cáncer.