El factor de empalme YBX1 media la persistencia de las neoplasias mutadas por JAK2

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología molecular
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Las quinasas de Janus (JAK) son cruciales para la señalización celular, y las mutaciones de JAK2 impulsan las neoplasias mieloproliferativas (MPN).
• Los inhibidores actuales de JAK muestran una eficacia limitada en la erradicación de los clones mutados de JAK2, lo que requiere la investigación de los mecanismos de persistencia de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la persistencia de los clones mutados en JAK2 a pesar del tratamiento con inhibidores de JAK.
• Identificar nuevas dianas terapéuticas que puedan mejorar la eficacia de los inhibidores de JAK en las MPN.

Principales métodos:

• Perfiles de fosfoproteínas en profundidad para identificar objetivos de JAK2 mutante.
• Estudios funcionales relacionados con la inactivación de YBX1 y la inhibición de JAK en células mutadas por JAK2 y modelos animales.
• Análisis del empalme del ARN, el control de la transcripción y la señalización de la quinasa regulada por la señal extracelular (ERK).

Principales resultados:

• Las proteínas involucradas en el procesamiento del ARNm, incluida la YBX1, fueron identificadas como dianas del mutante JAK2.
• La inactivación de YBX1 sensibilizó a las células persistentes a la apoptosis y causó un mal empalme del ARN y una interrupción de la señalización de ERK.
• La inhibición combinada de JAK y la inactivación de YBX1 condujeron a la apoptosis, la regresión de clones malignos y la remisión molecular in vivo.

Conclusiones:

• La fosforilación diferencial de la proteína YBX1 por el mutante JAK2 contribuye a las alteraciones dependientes del empalme en la señalización de JAK2-ERK, manteniendo los clones malignos.
• Dirigirse a la señalización ERK dependiente de YBX1 en combinación con la inhibición de JAK2 ofrece una estrategia potencial para erradicar las células mutadas de JAK2.