Un ratchet hidrofóbico atrinchera los complejos moleculares

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología evolutiva
• Bioinformática estructural

Sus antecedentes:

• La mayoría de las proteínas funcionan como complejos de múltiples subunidades.
• La persistencia evolutiva de los complejos de proteínas a menudo se atribuye a la selección de las ventajas funcionales de la multimerización.
• Sin embargo, muchos complejos carecen de funciones conocidas atribuibles a su ensamblaje.

Objetivo del estudio:

• Investigar un mecanismo alternativo para el afianzamiento evolutivo de los complejos proteicos.
• Para probar la hipótesis de que un ratchet mutacional hidrofóbico puede estabilizar complejos independientemente de la función.
• Explorar el papel de la estabilidad de las proteínas y la exposición al disolvente en el mantenimiento de los conjuntos moleculares.

Principales métodos:

• Reconstrucción de proteínas ancestrales y ensayos bioquímicos aplicados a los receptores de hormonas esteroides.
• Análisis bioinformático estructural de las interfaces de las proteínas y sus propensiones mutacionales.
• Análisis de bases de datos de cientos de familias multimer para las firmas de atrincheramiento.

Principales resultados:

• Una interfaz hidrofóbica antigua y conservada en los receptores de hormonas esteroides está arraigada debido a la estabilidad y agregación reducidas al exponerse al disolvente, a pesar de carecer de una función discernible.
• Un sesgo mutacional universal favorece las sustituciones hidrofóbicas en sitios enterrados dentro de las interfaces multiméricas, que son perjudiciales en los monómeros.
• La mayoría de las familias multimer analizadas muestran evidencia de arraigo hidrofóbico a largo plazo.

Conclusiones:

• Una mutación hidrofóbica impulsa sistemáticamente el afianzamiento de los complejos moleculares.
• Este mecanismo explica la persistencia de muchos complejos proteicos, incluso cuando su ensamblaje es funcionalmente gratuito.
• La estabilidad del complejo proteico, impulsada por interacciones hidrofóbicas, puede anular la necesidad de una ventaja funcional en la persistencia evolutiva.