Plataforma para el descubrimiento de antibióticos activados por proteasas y su aplicación a los conjugados...

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Descubrimiento de drogas
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El desarrollo de antibióticos contra las bacterias gramnegativas es un desafío debido a su compleja estructura celular.
• Las estrategias de prodrogas existentes a menudo carecen de enlaces efectivos para las proteasas bacterianas.
• Dirigirse a las proteasas bacterianas ofrece un nuevo enfoque para la administración de antibióticos.

Objetivo del estudio:

• Establecer una plataforma para el descubrimiento de pro fármacos activados por la proteasa dirigidos a las bacterias gramnegativas.
• Diseñar nuevos conjugados de antibióticos para mejorar la captación bacteriana y la liberación de carga útil.
• Para superar los mecanismos de resistencia en los patógenos Gram negativos.

Principales métodos:

• Se utilizó la visualización de fagos de sustrato para identificar los sitios de escisión de la proteasa en extractos periplásmicos bacterianos.
• Desarrolló un ensayo basado en la fluorescencia para detectar enlaces eficaces de proteasa.
• Conjugados de antibióticos diseñados y sintetizados que incorporan sideróforos para una mayor absorción y enlaces que pueden ser escindidos por la proteasa.

Principales resultados:

• Se han identificado nuevas secuencias susceptibles a mezclas de proteasas bacterianas Gram negativas endógenas.
• Convirtió con éxito la daptomicina, un antibiótico Gram-positivo, en un agente potente contra las especies *Acinetobacter* Gram-negativas.
• Se ha demostrado la administración facilitada por sideróforos y la eficacia de la oxazolidinonona y los antibióticos macrólidos en bacterias Gram negativas.

Conclusiones:

• La plataforma desarrollada es eficaz para el descubrimiento de prodrogas activadas por la proteasa.
• Esta estrategia permite la reutilización de los antibióticos existentes para las infecciones Gram negativas.
• El enfoque antibiótico del caballo de Troya muestra una promesa significativa para combatir las bacterias Gram-negativas multirresistentes.