La eliminación de la grasa1 promueve el estado híbrido de TME, el tallo tumoral y la metástasis

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• FAT1, que codifica una protocadherina, es frecuentemente mutado en los cánceres humanos.
• El papel preciso y los mecanismos moleculares de las mutaciones de FAT1 en la tumorigénesis siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de FAT1 en el inicio y la progresión del tumor.
• Aclarar los mecanismos moleculares subyacentes al papel de la FAT1 en el desarrollo del cáncer.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón de carcinoma de células escamosas de la piel y tumores pulmonares.
• Se han realizado perfiles transcripcionales, cromatínicos y proteómicos.
• Realizó estudios mecanicistas para identificar las vías moleculares clave.

Principales resultados:

• La deleción de Fat1 aceleró el inicio, la progresión y la metástasis del tumor en modelos de ratón.
• Se observó un fenotipo híbrido de transición epitelial a mesenquimal (EMT) en tumores con deficiencia de FAT1, tanto en ratones como en cánceres humanos.
• La pérdida de la función FAT1 activa un eje CAMK2-CD44-SRC que promueve YAP1 y ZEB1, mientras que inactiva EZH2 para regular SOX2, impulsando el estado EMT híbrido.
• Resistencia a los fármacos y vulnerabilidades identificadas en los tumores con deficiencia de FAT1.

Conclusiones:

• La pérdida de la función de FAT1 promueve el inicio del tumor, la progresión, la invasividad, el tallo y la metástasis a través de un estado EMT híbrido en el carcinoma de células escamosas.
• Comprender estos mecanismos ofrece información sobre las estrategias terapéuticas para los cánceres con deficiencia de FAT1.