FBXO44 promueve el silenciamiento del elemento repetitivo acoplado a la replicación del ADN en las células cancerosas

Área de la Ciencia:

• La genómica
• La epigenética
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Los elementos repetitivos constituyen aproximadamente el 50% del genoma humano.
• Los mecanismos precisos que rigen el silenciamiento transcripcional de las ER siguen siendo en gran medida desconocidos.
• La desregulación de las ER está implicada en varias patologías, incluido el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos reguladores de la transcripción de elementos repetitivos (RE).
• Para aclarar el papel de FBXO44 en el silenciamiento de RE y sus implicaciones en el cáncer.
• Investigar el potencial terapéutico de dirigirse a las vías de represión de RE.

Principales métodos:

• Prueba de interferencia de ARN (RNAi) para la identificación de los inhibidores del ARN.
• Ensayos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) para el estudio de las interacciones proteína-nucleosoma.
• Análisis de los marcadores de estrés de la replicación del ADN y de las vías de señalización antivirales (MAVS/STING).
• Estudios de correlación entre la expresión de FBXO44 y la infiltración de células inmunes en cánceres humanos.

Principales resultados:

• Se identificó a FBXO44 como un represor clave de las ER en las células cancerosas.
• FBXO44 recluta SUV39H1, CRL4 y Mi-2 / NuRD para silenciar las REs después de la replicación.
• Inhibición de las ER reactivadas por FBXO44/SUV39H1, estrés de replicación inducido y vías activadas de MAVS/STING/interferón.
• La inhibición de FBXO44/SUV39H1 afectó selectivamente a las células cancerosas, evitando las células normales.
• La expresión de FBXO44 está inversamente correlacionada con los marcadores inmunológicos y positivamente con la respuesta inmunológica del paciente.

Conclusiones:

• FBXO44 y SUV39H1 son críticos para mantener el silenciamiento transcripcional de las ER en el cáncer.
• Dirigirse a FBXO44/SUV39H1 induce selectivamente el estrés de la replicación del ADN y la imitación viral en las células cancerosas.
• Esta estrategia mejora la inmunogenicidad del cáncer y la respuesta a la inmunoterapia.