La cromotripsis impulsa la evolución de la amplificación genética en el cáncer

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Oncología molecular

Sus antecedentes:

• Las amplificaciones cromosómicas focales conducen a la sobreexpresión de oncogenes y a la resistencia al tratamiento del cáncer.
• La amplificación del ADN extracromosómico (ecDNA) es un mecanismo clave en el desarrollo del cáncer y la resistencia a los medicamentos.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos que impulsan la amplificación del ecADN y su papel en la quimioresistencia adquirida.
• Para aclarar el papel de la cromotripsis en la formación y evolución del ecDNA.

Principales métodos:

• Secuenciación de todo el genoma de células aisladas resistentes a los fármacos.
• Análisis longitudinales de la evolución del ADN ec.
• Secuenciación Hi-C in situ para el estudio de las interacciones ecDNA-cromosoma.
• Análisis de los perfiles de reordenamiento del genoma en cánceres humanos.

Principales resultados:

• La cromotripsis es un conductor importante de la amplificación del ecADN, dependiente de la PARP y el ADN-PKcs.
• La evolución estructural del ecDNA a través de la cromotripsis mejora aún más la tolerancia al fármaco.
• Los ecADN se unen preferentemente cerca de los extremos de los cromosomas y se reintegran en caso de daño al ADN.
• Las amplificaciones intracromosómicas evolucionan en ecADN a través de ciclos de ruptura-fusión-puente y posterior fragmentación.

Conclusiones:

• La cromotripsis es un mecanismo primario para la rápida amplificación del ecDNA y la adquisición de tolerancia a los fármacos en el cáncer.
• Los hallazgos revelan un vínculo entre la cromotripsis, el ecDNA y la resistencia adquirida al tratamiento del cáncer.
• Se observan perfiles genómicos similares en cánceres humanos con resistencia a los fármacos adquiridos.