Bases moleculares de la metilación nucleosómica H3K36 por las NSD metiltransferasas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• La epigenética
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las enzimas de la familia de proteínas de dominio SET (NSD) que se unen a los receptores nucleares (NSD1, NSD2, NSD3) son cruciales para la regulación de la cromatina y la oncogénesis.
• Las enzimas NSD poseen un estado autoinhibidor, que es aliviado por la unión del nucleosoma para permitir la dimetilación de la histona H3 Lys36 (H3K36).
• Los mecanismos moleculares precisos que gobiernan la activación de la enzima NSD por parte de los nucleosomas permanecen en gran medida sin aclarar.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base molecular del reconocimiento y la activación de NSD2 y NSD3 por los mononucleosomas.
• Investigar las consecuencias estructurales de la unión de NSD2 y NSD3 a los nucleosomas.
• Analizar el impacto de las mutaciones asociadas al cáncer en la función NSD2 y NSD3 y los efectos celulares.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) para determinar las estructuras de NSD2 y NSD3 unidas a los mononucleosomas.
• Ensayos bioquímicos para evaluar la actividad catalítica in vitro.
• Ensayos celulares para evaluar los efectos de la expresión enzimática y las mutaciones en la proliferación celular y el crecimiento tumoral.

Principales resultados:

• Las estructuras cryo-EM revelan que la unión de NSD2 y NSD3 desenrolla el ADN cerca de la región de enlace, permitiendo la inserción de núcleo catalítico entre el octámero de histona y el ADN.
• Una red específica de residuos que interactúan con el ADN y las histonas coloca las enzimas en el nucleosoma, lo que explica la especificidad de la metilación de H3K36.
• Las mutaciones recurrentes del cáncer alteran las interacciones NSD-nucleosoma, lo que lleva a enzimas hiperactivas catalíticamente que promueven la proliferación de células cancerosas y el crecimiento del tumor xenograft.

Conclusiones:

• El estudio proporciona información molecular detallada sobre cómo NSD2 y NSD3 reconocen y se unen a los nucleosomas, lo que lleva a la metilación de H3K36.
• Las mutaciones asociadas al cáncer en NSD2 y NSD3 resultan en enzimas hiperactivas con potencial oncogénico.
• La comprensión de estos mecanismos ofrece vías potenciales para la orientación terapéutica de las proteínas de la familia NSD en el cáncer.