Plasticidad conformacional en las dioxigenasas basadas en hemo humanas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Enzimología

Sus antecedentes:

• La indoleamina 2,3-dioxigenasa humana 1 (hIDO1) y la triptófano dioxigenasa humana (hTDO) son proteínas hemo que degradan el l-triptófano (Trp) a través de la vía de la cinurenina.
• Ambas enzimas comparten sitios activos y mecanismos catalíticos similares, pero poseen propiedades funcionales distintas.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo las estructuras enzimáticas codifican funcionalidades distintas utilizando el monóxido de carbono (CO) como sonda estructural.
• Para comparar la dinámica estructural de hIDO1 y hTDO bajo irradiación de rayos X.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X a temperaturas criogénicas (100 K) con CO y Trp unidos a hIDO1 y hTDO.
• Análisis de los productos fotoquímicos intermedios y de los sitios de unión del sustrato/ligando.

Principales resultados:

• Se observó un intermediario fotoquímico inesperado en hIDO1-CO-Trp, donde la irradiación de rayos X fotolizó el CO, causando la migración de Trp y CO a un sitio de unión temporal (Sa*).
• Esta migración en hIDO1 estuvo acompañada de cambios conformacionales significativos en el JK-LoopC, lo que demuestra una alta plasticidad proteica.
• Por el contrario, el CO y el Trp permanecieron unidos en el sitio activo de la hTDO en condiciones similares, lo que indica una estructura más rígida.

Conclusiones:

• hIDO1 posee una notable plasticidad conformacional, permitiendo la migración de ligando y sustrato a gran escala en la fotólisis de CO.
• hTDO exhibe una arquitectura de proteínas significativamente más rígida en comparación con hIDO1.
• Estos hallazgos proporcionan información crucial sobre las relaciones estructura-función de las dioxigenasas basadas en hemo y guían el diseño de inhibidores.