Desarrollo de PROTAC basados en anticuerpos para la degradación de la proteína PD-L1 del punto de control inmune de...

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Inmunología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La degradación proteica dirigida es una estrategia clave para controlar la proteostasis celular.
• Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) son moléculas bifuncionales que inducen la degradación de las proteínas.
• Los PROTAC existentes se dirigen principalmente a las proteínas intracelulares.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar PROTACs basados en anticuerpos (AbTACs) para atacar las proteínas de la superficie celular.
• Investigar la eficacia de los AbTAC en la inducción de la degradación de las proteínas a través de las ligasas E3 ligadas a la membrana.
• Establecer los AbTAC como una nueva clase de productos biológicos para la eliminación dirigida de proteínas.

Principales métodos:

• Desarrollo de anticuerpos bispecíficos totalmente recombinantes (AbTAC).
• Reclutamiento de las ligasas E3 ligadas a la membrana para atacar las proteínas de la superficie celular.
• Evaluación de la ubiquitinación de proteínas y su posterior degradación a través de vías lisosómicas.

Principales resultados:

• Se ha demostrado el reclutamiento exitoso de la ligasa E3 RNF43 por un AbTAC.
• Se mostró la degradación lisosómica inducida por AbTAC del ligando de muerte programada 1 (PD-L1).
• Confirmó el potencial de los AbTAC para atacar eficazmente las proteínas de la superficie celular.

Conclusiones:

• Los AbTAC representan una nueva modalidad terapéutica para la degradación dirigida de las proteínas de la superficie celular.
• Este enfoque aprovecha los productos biológicos recombinantes para un control preciso de la homeostasis de las proteínas.
• Los AbTAC amplían el alcance de la tecnología PROTAC a objetivos extracelulares.