Estructuras del complejo de adherencia GPR97-G_o ligado a los glucocorticoides

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• La bioquímica
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los receptores acoplados a la proteína G de adhesión (GPCR) son una familia significativa de GPCR con un entendimiento limitado de su regulación y estructura de ligando.
• El receptor acoplado a la proteína G de adhesión G3 (ADGRG3), también conocido como GPR97, es un miembro prototípico de esta familia.

Objetivo del estudio:

• Investigar la regulación del ligando y la base estructural de la activación para ADGRG3.
• Para aclarar el mecanismo por el cual las hormonas de estrés glucocorticoides interactúan y activan ADGRG3.

Principales métodos:

• Se empleó microscopía criolectrónica para determinar las estructuras de los complejos GPR97-G_o.
• Se estudiaron los complejos ligados a la beclometasona y al cortisol, que representan medicamentos antiinflamatorios y hormonas esteroides, respectivamente.

Principales resultados:

• Se encontró que los glucocorticoides se unen dentro de una bolsa de dominio transmembrana, interactuando con el residuo de "interruptor de intercambio" W6.53 para inducir la activación del receptor.
• El GPR97 activo utiliza un núcleo cuaternario y un motivo HLY para la estabilización del haz de siete transmembranas y el acoplamiento de proteínas G.
• La palmitoilación de la cola citosólica de la proteína G< sub>o fue identificada como crucial para la activación eficiente de GPR97, una característica no observada en otros complejos GPCR.

Conclusiones:

• Este estudio proporciona los primeros conocimientos estructurales sobre la unión de ligandos dentro del dominio transmembrana de un GPCR de adhesión.
• Los hallazgos ofrecen un marco estructural para comprender la activación glucocorticoide de ADGRG3 y la posterior señalización de la proteína G.
• El papel único de la palmitoilación de la proteína G_o en la activación de ADGRG3 pone de relieve un nuevo aspecto de las interacciones de la proteína GPCR-G.