Un regulador maestro modular del paisaje controla la identidad transcripcional del cáncer

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Biología de sistemas

Sus antecedentes:

• Los mecanismos que vinculan las alteraciones genómicas de las células cancerosas con la identidad transcripcional no se comprenden bien.
• La identificación de distintos subtipos de tumores y sus factores genéticos subyacentes es crucial para las terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Aclarar el vínculo entre las alteraciones genómicas y la identidad transcripcional de las células cancerosas.
• Identificar nuevos subtipos de tumores y sus mecanismos reguladores.
• Para establecer dependencias no oncogénicas en el cáncer.

Principales métodos:

• Análisis genómico integrador utilizando un enfoque basado en la red en los datos del Atlas del genoma del cáncer (TCGA).
• Identificación y organización de las proteínas del regulador principal (MR) y de los módulos de bloque del regulador principal (MRB).
• Predicción de la actividad MR aberrante basada en alteraciones somáticas.
• Ensayos de validación genética y farmacológica.

Principales resultados:

• Se identificaron 407 proteínas MR que definen 112 subtipos tumorales transcripcionalmente distintos en 20 cohortes TCGA.
• Proteínas MR organizadas en 24 MRB pan-cancerígenas que regulan las características del cáncer y predicen los resultados del paciente.
• Se predijo que más del 50% de las alteraciones somáticas causarían una actividad MR aberrante.
• Se validó el impacto de las mutaciones y la actividad de MR en la identidad y el fenotipo celular.

Conclusiones:

• El coanálisis de perfiles mutacionales y de expresión génica identificó con éxito subtipos de tumores evasivos.
• Estableció un marco para comprender cómo las alteraciones genéticas influyen en la identidad transcripcional del tumor.
• Proporcionó hipótesis verificables para los mecanismos que median los efectos de las alteraciones genéticas en el cáncer e identificó posibles dependencias no oncogénicas.