Los nanobodies multivalentes guiados por la estructura bloquean la infección por SARS-CoV-2 y suprimen el escape...

Área de la Ciencia:

• Virología
• Inmunología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La pandemia de SARS-CoV-2 en curso requiere estrategias efectivas de inmunización pasiva.
• Los nanobodies ofrecen ventajas en tamaño y costo en comparación con los anticuerpos convencionales para uso terapéutico.

Objetivo del estudio:

• Generar y caracterizar nuevos nanobodies dirigidos al dominio de unión del receptor de la proteína del pico del SARS-CoV-2.
• Para diseñar construcciones de nanobody mejoradas para mejorar la neutralización y la resistencia al escape viral.

Principales métodos:

• Generación de cuatro nanobodies neutralizantes contra la proteína del pico del SARS-CoV-2.
• Cristalografía de rayos X y microscopía cryoelectrónica para determinar los epítopos de unión.
• Ingeniería de las fusiones multivalentes y biparatópicas de nanocuerpos.

Principales resultados:

• Se han definido dos epítopos de unión distintos en el dominio de unión del receptor de la proteína del pico.
• Los nanobodies diseñados exhibieron más de 100 veces mayor actividad neutralizante en comparación con las versiones monovalentes.
• Las fusiones de nanobody biparatópicas suprimieron efectivamente la aparición de mutantes de escape del SARS-CoV-2.
• Los nanobodies neutralizan los virus a través de la competencia de unión al receptor o al inducir cambios conformacionales aberrantes en la proteína del pico, lo que lleva a viriones no infecciosos.

Conclusiones:

• Desarrolló nanobodies altamente efectivos para la neutralización del SARS-CoV-2.
• Las construcciones de nanobodies diseñadas proporcionan una plataforma prometedora para la inmunización pasiva contra el SARS-CoV-2.
• Se han demostrado mecanismos de neutralización duales, incluida la competencia entre los receptores y la inducción de la activación de la proteína del pico no productiva.