La variación genética en los potenciadores modifica la expresión genética y la progresión de la cardiomiopatía

Área de la Ciencia:

• Genética cardiovascular
• La epigenómica
• Cardiología molecular

Sus antecedentes:

• Los fenotipos de cardiomiopatía varían debido a factores genéticos y no genéticos, con la expresión génica regulada por promotores y potenciadores.
• Las variaciones genéticas humanas en estos elementos reguladores pueden explicar la variabilidad observada en la progresión y los resultados de la cardiomiopatía.

Objetivo del estudio:

• Identificar y validar funcionalmente los potenciadores de los genes de la miocardiopatía MYH7 y LMNA.
• Investigar el papel de la variación genómica dentro de los potenciadores en la progresión de la cardiomiopatía.

Principales métodos:

• El perfil epigenómico, incluida la conformación de la cromatina de captura del promotor, se utilizó para identificar potenciadores de MYH7 y LMNA.
• La función del potenciador fue validada en cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas en humanos.
• El análisis de todo el genoma identificó variantes en los potenciadores que potencialmente afectan la expresión génica cardíaca, con una variante correlacionada con la progresión de la cardiomiopatía utilizando datos del biobanco.

Principales resultados:

• Se identificaron y validaron múltiples potenciadores de LMNA y MYH7, incluido uno que regula el interruptor de expresión de MYH6 a MYH7.
• La eliminación de un potenciador clave aumentó la expresión de MYH6 y la tasa de contracción en el tejido cardíaco modificado.
• Se identificó una variante específica (rs875908) que interrumpe un sitio de unión del factor de transcripción en un potenciador cerca de MYH7; la edición de genes redujo la expresión de MYH7 y esta variante se asoció con la progresión de la cardiomiopatía.

Conclusiones:

• Los potenciadores juegan un papel crucial en la regulación de la expresión génica de la miocardiopatía.
• Las variaciones genómicas dentro de las regiones potenciadoras están asociadas con la progresión de la cardiomiopatía.
• Este enfoque integrado identificó con éxito los modificadores no codificantes de la cardiomiopatía, aplicables a otros genes cardíacos.