p53 es un regulador central que impulsa la neurodegeneración causada por C9orf72 poly ((PR))

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La expansión repetida del gen C9orf72 GGGGCC es la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT).
• Comprender los mecanismos moleculares que impulsan la neurodegeneración en los trastornos asociados con C9orf72 es crucial para desarrollar terapias efectivas.

Objetivo del estudio:

• Investigar la accesibilidad de la cromatina y los cambios de transcripción en las neuronas durante la neurodegeneración mediada por C9orf72.
• Identificar los actores moleculares clave, en particular los factores de transcripción, involucrados en el proceso neurodegenerativo.

Principales métodos:

• Desarrollo de una plataforma para analizar la accesibilidad de la cromatina y los programas de transcripción en neuronas degeneradas.
• Utilizando modelos de ratón, neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes y un modelo de mosca C9orf72.
• Investigando el papel del factor de transcripción p53 y sus objetivos posteriores, como Puma.

Principales resultados:

• Las neuronas que expresan la proteína de repetición C9orf72 poli (prolina-arginina) activan un programa transcripcional específico impulsado por el factor de transcripción p53.
• La eliminación de p53 en ratones salvó completamente las neuronas de la degeneración y mejoró significativamente la supervivencia en un modelo de ratón C9orf72.
• La reducción de p53 también salvó la degeneración axonal, mejoró la supervivencia en las neuronas motoras iPSC derivadas del paciente y mitigó la neurodegeneración en un modelo de mosca C9orf72.
• Se demostró que p53 activa objetivos posteriores como Puma, que contribuyen a la neurodegeneración.

Conclusiones:

• El factor de transcripción p53 juega un papel crítico en la neurodegeneración mediada por C9orf72.
• Dirigirse a p53 representa una estrategia terapéutica prometedora para la ELA y la FTD causadas por expansiones repetidas de C9orf72.
• Este estudio proporciona un marco para el uso de la accesibilidad de la cromatina y el perfil del programa de transcripción para comprender y combatir las enfermedades neurodegenerativas.