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A Fluorogenic Peptide Cleavage Assay to Screen for Proteolytic Activity: Applications for coronavirus spike protein activation
Published on: January 9, 2019
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La pérdida del sitio de escisión de la furin atenúa la patogénesis del SARS-CoV-2
Bryan A Johnson1, Xuping Xie2, Adam L Bailey3
1Department of Microbiology and Immunology, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA.
Nature
|January 25, 2021
Resumen
El sitio de escisión de la furin del SARS-CoV-2 es crucial para la infección y la patogénesis. La eliminación de este sitio (mutante ΔPRRA) redujo la gravedad de la enfermedad pero aún ofrecía protección contra el SARS-CoV-2.
Área de la Ciencia:
- Virología
- Patogénesis
- Inmunología
Sus antecedentes:
- El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) causó una pandemia mundial.
- El SARS-CoV-2 posee un sitio de escisión de furin único (PRRAR) en su proteína de pico, ausente en los coronavirus relacionados.
- El papel de este sitio de escisión de la furin en la infección viral y la enfermedad aún no se ha aclarado completamente.
Objetivo del estudio:
- Investigar la contribución del sitio de escisión de la furin del SARS-CoV-2 a la infección viral y la patogénesis.
- Para generar y caracterizar un mutante del SARS-CoV-2 que carece del sitio de escisión de furin (ΔPRRA).
Principales métodos:
- Generación de un mutante del SARS-CoV-2 (ΔPRRA) que carece del sitio de escisión de la furin.
- Evaluación de la cinética de replicación viral y la aptitud en cultivos celulares (Vero E6, células respiratorias humanas).
- Evaluación de la patogénesis viral en modelos animales (hamsters, ratones transgénicos con K18-hACE2).
- Análisis de la neutralización de anticuerpos contra los virus salvajes y mutantes.
Principales resultados:
- El mutante ΔPRRA exhibió una cinética de replicación más rápida y una mejor aptitud en las células Vero E6, pero una replicación reducida en las células respiratorias humanas.
- El mutante ΔPRRA se atenuó en modelos de hámster y ratón K18-hACE2, mostrando una reducción de la enfermedad.
- A pesar de la patogenicidad reducida, el mutante ΔPRRA confirió protección contra el desafío posterior con el SARS-CoV-2 parental.
- Los títulos de neutralización de los sueros de pacientes con COVID-19 y los anticuerpos monoclonales fueron más bajos frente al mutante ΔPRRA.
Conclusiones:
- El sitio de escisión de la furin juega un papel crítico en la infección y la patogénesis del SARS-CoV-2.
- El sitio de escisión de la furin es importante para evaluar la actividad neutralizadora de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2.
- La orientación o comprensión del sitio de escisión de furin es crucial para desarrollar terapias y diagnósticos efectivos de COVID-19.
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