El aumento de la actividad de metilación de la histona NSD3 conduce al cáncer de pulmón de células escamosas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genética
• La epigenética

Sus antecedentes:

• La amplificación de la región cromosómica 8p11-12 es común en el carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC).
• FGFR1 ha sido considerado un factor primario, pero la inhibición de FGFR1 ha fracasado en los ensayos clínicos.
• NSD3, una histona H3 lisina 36 metiltransferasa ubicada en el amplicon 8p11-12, se investiga como un conductor potencial.

Objetivo del estudio:

• Para identificar el factor clave de la tumorigénesis dentro del amplicon 8p11-12 en LUSC.
• Investigar el papel de NSD3 en el desarrollo de LUSC y sus implicaciones terapéuticas.
• Para explorar la vulnerabilidad terapéutica del LUSC dependiente de NSD3.

Principales métodos:

• Análisis de correlación de la expresión de NSD3 y la amplificación génica en LUSC.
• Estudios in vitro e in vivo que incluyen ablación de NSD3 y expresión de variantes en modelos de LUSC.
• Análisis dinámicos estructurales de la actividad catalítica del NSD3.
• Evaluación del papel de NSD3 en la transformación celular humana y el crecimiento del xenotransplante.
• Evaluación de la inhibición de la bromodomaína en los trasplantes de LUSC regulados por NSD3.

Principales resultados:

• La expresión de NSD3 se correlacionó fuertemente con su amplificación génica en LUSC, a diferencia de FGFR1.
• La ablación de NSD3, pero no de FGFR1, redujo el crecimiento tumoral y mejoró la supervivencia en un modelo de ratón.
• Una variante asociada a la LUSC, NSD3 ((T1232A), exhibió una mayor actividad catalítica, acelerando la tumorigénesis y disminuyendo la supervivencia.
• NSD3 ((T1232A) reprograma el paisaje cromatínico, promoviendo la expresión génica oncogénica.
• El agotamiento de NSD3 atenuó el crecimiento tumoral en los xenografts derivados de pacientes, y los xenografts regulados por NSD3 fueron sensibles a la inhibición del bromodomaín.

Conclusiones:

• La NSD3 se ha identificado como el principal factor oncogénico en la LUSC asociada con el amplicon 8p11-12.
• La actividad catalítica de NSD3 y su variante NSD3 ((T1232A) son cruciales para la tumorigénesis de LUSC.
• La dependencia de NSD3 hace que la LUSC sea terapéuticamente vulnerable a la inhibición de la bromodomaína.