Las deleciones no codificantes identifican a Maenli lncRNA como un regulador de En1 específico de la extremidad

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología del desarrollo
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los ARN largos no codificantes (ARNlnc) son cada vez más reconocidos por su papel en la regulación génica.
• Su participación específica en las enfermedades mendelianas humanas sigue sin caracterizarse en gran medida.
• Las malformaciones congénitas de las extremidades representan un grupo significativo de trastornos del desarrollo con diversas etiologías genéticas.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de los loci de lncRNA en las enfermedades mendelianas humanas.
• Para identificar la causa genética de una malformación compleja de una extremidad específica.
• Para aclarar el mecanismo funcional de un nuevo lncRNA en el desarrollo de las extremidades.

Principales métodos:

• Secuenciación de todo el genoma para identificar deleciones en pacientes con malformaciones de extremidades.
• Reingeniería de las eliminaciones identificadas en un modelo de ratón.
• Análisis del transcriptoma de todo el genoma (ARN-seq) en el desarrollo de extremidades de ratón.
• Estudios funcionales del locus del lncRNA in vivo.

Principales resultados:

• Se identificaron deleciones homocigotas aguas arriba del gen engrailed-1 (EN1) en pacientes con acortamiento mesomélico, sindictilia y dimelia dorsal.
• Los modelos de ratón con deleciones rediseñadas exhibieron pérdida de expresión de En1 y un fenotipo de doble extremidad dorsal que refleja los casos humanos.
• Descubrió y nombró el Maenli lncRNA, esencial para la activación específica de En1 en el cis.
• La actividad transcripcional de Maenli es crucial para regular la polaridad dorso-ventral de las yemas de las extremidades.

Conclusiones:

• La ablación genética del locus de Maenli lncRNA causa una malformación severa de las extremidades humanas.
• Maenli ajusta las redes reguladoras de genes que controlan el desarrollo de las extremidades a través de la regulación cis de En1.
• Este estudio destaca el papel crítico de los lncRNA en los trastornos del desarrollo humano y establece a Maenli como un actor clave en el patrón de las extremidades.