Los ARN circulares de titina crean un motivo de splice trasero esencial para el splicing SRSF10

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Genética molecular
• Biología del ARN

Sus antecedentes:

• La proteína titina (TTN) proporciona elasticidad a los cardiomiocitos; las mutaciones de TTN causan insuficiencia cardíaca hereditaria.
• Las transcripciones de TTN producen ARN circulares (circRNAs) dependientes del RBM20.
• Estos circRNA poseen un motivo único que se une a SRSF10, regulando el empalme.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de los circRNA derivados de TTN en la regulación de los cardiomiocitos.
• Determinar el mecanismo por el cual los circARN TTN interactúan con los factores de empalme RBM20 y SRSF10.
• Evaluar el impacto de la pérdida de TTN circRNA en la función cardíaca y el empalme de genes.

Principales métodos:

• Restricción genética calculada del motivo circRNA en la base de datos gnomAD.
• Centrado en cTTN1, el circRNA TTN más expresado en el corazón humano.
• Se utilizaron shRNAs para agotar selectivamente el cTTN1 en cardiomiocitos humanos derivados de iPSC.

Principales resultados:

• La genética humana indica una tolerancia reducida a las mutaciones en el motivo circRNA.
• La pérdida selectiva de cTTN1 causó anormalidades estructurales cardíacas, apoptosis y reducción de la contractilidad.
• La pérdida de cTTN1 condujo a un empalme aberrante de los genes de los cardiomiocitos (MEF2A, CASQ2, TTN) y distorsionó la localización y el empalme de RBM20.

Conclusiones:

• Los circRNA derivados de TTN son esenciales para el empalme normal de los genes musculares a través de RBM20 y SRSF10.
• La transcripción TTN tiene funciones reguladoras más allá de su función estructural.
• La secuencia única de uniones de empalme de TTN circRNA representa una nueva fuente de variación de la secuencia funcional.