Inhibidores M^pro del SARS-CoV-2 con actividad antiviral en un modelo de ratón transgénico

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Virología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La pandemia de COVID-19, causada por el SARS-CoV-2, sigue siendo un problema de salud mundial.
• La proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro) es crucial para la replicación viral y un objetivo de fármacos clave.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar nuevos inhibidores de Mpro.
• Para evaluar su eficacia antiviral in vitro, celular e in vivo.

Principales métodos:

• Síntesis de 32 compuestos que contienen cicloprolina derivados de boceprevir y telaprevir.
• Ensayos de inhibición de enzimas in vitro y cocristalografía de Mpro-ligando.
• Pruebas antivirales basadas en células y un modelo de ratón transgénico de la infección por SARS-CoV-2.
• Evaluaciones farmacocinéticas y de seguridad en ratas.

Principales resultados:

• Todos los compuestos sintetizados inhibieron el SARS-CoV-2 Mpro in vitro, con valores de IC50 de 7.6 a 748.5 nM.
• La estructura de cocristales aclaró el modo de unión del potente inhibidor MI-23.
• Los compuestos MI-09 y MI-30 mostraron una fuerte actividad antiviral en cultivos celulares.
• MI-09 y MI-30 redujeron significativamente la carga viral y las lesiones pulmonares en ratones infectados.
• Estos compuestos demostraron perfiles farmacocinéticos y seguridad favorables en ratas.

Conclusiones:

• Se desarrollaron con éxito nuevos inhibidores de Mpro basados en bicicloprolina.
• El MI-09 y el MI-30 muestran un potencial significativo como agentes terapéuticos para el COVID-19.
• Se justifica un mayor desarrollo de estos compuestos para su aplicación clínica.