La inhibición de HDAC revierte la disfunción diastólica preexistente y bloquea la remodelación encubierta de la...

Área de la Ciencia:

• Medicina cardiovascular
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La disfunción diastólica (DD) es un factor clave en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca y la patogénesis de la fibrilación auricular.
• La inhibición de la histona deacetilasa (HDAC) ha demostrado ser prometedora en la prevención de la DD al mejorar la relajación de las miofibrillas.
• Este estudio investiga el potencial terapéutico de la inhibición de HDAC en DD establecida con fracción de eyección preservada.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la eficacia del inhibidor HDAC en etapa clínica ITF2357/Givinostat en un modelo de ratón con disfunción diastólica establecida.
• Para aclarar los mecanismos por los que la inhibición de HDAC impacta la estructura y la función cardíaca en este modelo.

Principales métodos:

• Disfunción diastólica establecida en ratones a través de una uninefrectomía y la implantación de pellets de desoxicorticosterona.
• Se administró ITF2357/Givinostat y se evaluó la función cardíaca mediante ecocardiografía, análisis hemodinámico y mecánica de miofibrillas ex vivo.
• Evaluó la fibrosis cardíaca, la expresión de proteínas de la matriz extracelular y la rigidez ventricular izquierda utilizando microscopía avanzada, espectrometría de masas y microscopía de fuerza atómica.

Principales resultados:

• La inhibición de HDAC normalizó la disfunción diastólica sin afectar la presión arterial.
• Mientras que los marcadores tradicionales de fibrosis estaban ausentes, la espectrometría de masas reveló una significativa expansión de la matriz extracelular y un aumento de la rigidez del ventrículo izquierdo.
• El tratamiento con ITF2357/Givinostat inhibió efectivamente la expansión de la matriz extracelular y redujo la rigidez cardíaca al suprimir la activación de los fibroblastos cardíacos a través de BRD4.

Conclusiones:

• La inhibición de HDAC demuestra un potencial terapéutico para revertir la disfunción diastólica existente.
• El bloqueo de la remodelación de la matriz extracelular representa un nuevo mecanismo para que los inhibidores de HDAC mejoren el llenado ventricular.
• El estudio pone de relieve la existencia de fibrosis cardíaca "oculta" y la necesidad de diversas metodologías para su detección.