Síntesis total y identificación del objetivo de los diterpenos de curcusona

Área de la Ciencia:

• Síntesis de productos naturales
• Química medicinal
• Biología Química

Sus antecedentes:

• Los diterpenos de curcusona poseen un esqueleto tricíclico [6-7-5] único y presentan una potente actividad anticancerígena.
• La síntesis total y los mecanismos anticancerígenos de las curcusonas permanecían inexplorados antes de este estudio.

Objetivo del estudio:

• Para lograr la primera síntesis total de productos naturales de la curcusona.
• Para aclarar el modo de acción anticancerígena e identificar los objetivos celulares de las curcusonas.

Principales métodos:

• Síntesis convergente utilizando un reordenamiento térmico [3,3]-sigmatrópico y una reacción en cascada promovida por FeCl3.
• Chemoproteomics empleando una sonda etiquetada con alquinos para identificar objetivos de proteínas.
• Ensayos in vitro para evaluar el impacto funcional de la curcusona D en la actividad de BRAT1 y los fenotipos de las células cancerosas.

Principales resultados:

• La primera síntesis total de las curcusonas A, B, C, D y la dimericursona A se logra en 9 a 12 pasos.
• Identificación del activador ATM 1 asociado a BRCA1 (BRAT1) como objetivo celular directo de la curcusona D.
• La curcusona D inhibe el BRAT1, lo que lleva a una disminución de la respuesta al daño del ADN, a una reducción de la migración de las células cancerosas y a una mayor eficacia de los etoposidos.

Conclusiones:

• El estudio proporciona rutas sintéticas eficientes para los diterpenos de curcusona complejos y valida su vía biosintética propuesta.
• BRAT1 se ha identificado como un nuevo objetivo farmacológico para las terapias anticancerígenas basadas en la curcusona.
• La inhibición de la BRAT1 por la curcusona D ofrece una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer, particularmente en terapias combinadas.