El ajuste extracelular de la respiración mitocondrial conduce al aneurisma aórtico

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La genética
• Biología mitocondrial

Sus antecedentes:

• El síndrome de Marfan (MFS) es un trastorno hereditario del tejido conectivo causado por mutaciones en el gen FBN1.
• El aneurisma de la aorta torácica es una complicación importante y potencialmente mortal de la MFS.
• Los tratamientos actuales para la enfermedad aórtica en MFS se limitan a las intervenciones quirúrgicas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la disfunción mitocondrial en la progresión del aneurisma de la aorta torácica en la EMF.
• Explorar estrategias de refuerzo mitocondrial como un enfoque terapéutico potencial para los aneurismas aórticos relacionados con el MFS.

Principales métodos:

• Análisis transcriptómico y metabólico combinado de modelos de ratón MFS y pacientes.
• Modelos de ratón condicionados generados con disfunción mitocondrial específica en las células del músculo liso vascular (VSMC).
• Se han probado fármacos estimulantes de la Tfam y potenciadores de la respiración mitocondrial en modelos de ratón MFS.

Principales resultados:

• Se identificó la disfunción mitocondrial y el agotamiento del ADNmt como características clave de los aneurismas aórticos MFS.
• Se ha demostrado que el deterioro mitocondrial de las CMV conduce a aneurismas aórticos y muerte prematura.
• Se ha demostrado que la nicotinamida ribosida revierte rápidamente los aneurismas aórticos en ratones MFS mediante la restauración del metabolismo mitocondrial.

Conclusiones:

• La función mitocondrial VSMC, influenciada por la matriz extracelular, es crítica en el desarrollo del aneurisma aórtico MFS.
• Dirigirse al metabolismo vascular presenta una nueva vía terapéutica para los aneurismas aórticos genéticos.